罕见的肝脏肿大——诊治思路详解

作者：李腾¹ 邵鸣² 肖玉珍²

1. 运城惠仁医院

2. 永济市肝胆胃病专科医院

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病例资料

 

患者张某，男，4岁，山西籍人。主因“查出肝脏肿大1月”于2019年5月22日来我院就诊。

 

现病史：1月前因发热在当地医院就诊，治疗后体温恢复正常，具体用药不详，在当地查腹部彩超：肝脏肿大  胆囊结石，未明确诊断；为进一步治疗，来我院就诊，门诊以“肝脏肿大原因待查  病毒性肝炎？  胆囊结石”收入院。

 

既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认伤寒、结核等传染病史，否认中毒史，否认药物过敏史，无外伤史、手术史。无长期用药史。

 

流行病学史：无疫源地居住史。无输血史。按计划免疫接种。

 

个人史：患儿系G1P1，孕40周，出生体质量3.2Kg。母亲否认流产史，家族中无早夭儿童、无类似疾病患者等病史。生后无窒息史，母乳喂养，6个月添加辅食，3个月抬头，4个月翻身，7个月会坐，1岁会走。

 

家族史：其祖母为乙肝肝硬化、2型糖尿病，抗病毒、降血糖治疗中。其父亲为慢性乙型肝炎，现抗病毒治疗中，病情平稳。

 

体格检查：神志清，精神可，生命体征正常；意识、语调、面容、表情、姿势、步态均无异常；发育正常，营养中等，年龄、智力、体格成长状态均衡一致；皮肤、巩膜无黄染，肝掌、蜘蛛痣：（-）。全身浅表淋巴结未触及肿大，双侧甲状腺未触及肿大。心、肺查体无异常；腹部平坦、对称，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见手术瘢痕及脐疝。腹壁软，无压痛及反跳痛，腹部未触及肿块。肝脏于右锁骨中线肋缘下7cm可触及（如下图，黑线标记处），质软，边缘锐，触痛（-）；脾脏肋下未触及，液波震颤（-）。腹部叩诊移动性浊音（-），肝区叩击痛（-），双肾区叩击痛（-），听诊肠鸣音正常4次/分，未闻及振水音及血管杂音。双下肢无静脉曲张及色素沉着，双下肢凹陷性水肿（-）。

 

 

初步分析

 

肝肿大的病因可以分为两大类：

 

1. 感染性导致的肝脏肿大。第一，常常见于病毒性感染，病毒性感染也分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型。其次，可以由衣原体感染，如：鹦鹉热。第三，可以有立克次病毒感染。第四，有细菌性感染，如：急性梗阻性化脓性胆管炎，慢性胆囊炎等。

 

2. 肝肿大可能是因为非感染性的因素所致。其中常见的有中毒性，可能接触了一些橡胶或者是油漆，如：四氯化碳、氯仿、乙醇、苯酚等。第二，可能是瘀血性，对于一些充血性心力衰竭的患者，也可以导致肝脏肿大。第三，有一些胆道系统的疾病，如：胆汁淤积症也可以使肝脏肿大。排除遗传代谢病引起的肝大，需结合患儿情况筛查多种可引起肝大的遗传代谢病，进一步完善一般代谢筛查、特殊单项筛查、酶学分析、病理分析、基因分析等。

 

初步诊断：肝脏肿大原因待查

                         病毒性肝炎？

                         遗传代谢性疾病？

                  胆囊结石

 

进一步检查及诊断

 

辅助检查

 

肝功能16项、肾功能4项、血氨、电解质7项：正常。血脂5项：HDL-C：2.24 mmol/L，余正常。血气分析：正常；空腹血糖3.58mmol/L；乳酸3.21mmol/L；血常规：PLT：426.00×109/L，余正常；凝血系列：正常。抗HAV、抗HCV、抗HDV、抗HEV、抗HGV、抗HIV、RPR：阴性。乙肝系列定量：全阴。CMV-IgM抗体、CMV-IgG抗体：（-），CMV-DNA定量阴性。EB病毒壳抗原IgM抗体均未见异常；EB病毒定量：阴性。

 

α1-抗胰蛋白酶、血淀粉酶、肌酸激酶：均正常；乳酸脱氢酶280U/L。

维生素B12、叶酸、β2球蛋白、糖化血红蛋白：正常。

 

自身免疫性肝病相关抗体：阴性。血清铜：25.9umol/L；铜蓝蛋白：32.9mg/dL；铁蛋白：16.10ng/ml；铁四项：正常。

 

甲胎蛋白：4.0IU/ml。甲状腺功能5项：正常。

尿11项：正常。便常规、潜血：正常。

心电图：正常。

胸片：两肺心膈未见异常。

腹部彩超：1. 肝大，肝实质光点密集；2. 胆囊结石。

 

此患者肝功能正常，肝脏肿大，血糖值低，肝脏肿大与血糖值低之间有相关联吗？依据上述检查结果，病毒性肝炎（甲～庚型）可排除，巨细胞病毒、EB病毒感染可排除，血色病、肝豆状核变性可排除。自身免疫性肝病，如：AIH、PBC、PSC可排除，继续寻找肝脏肿大的原因。所以对于已排除以上因素，仍病因不明者，需要做肝活检穿刺，进一步明确原因，针对病因治疗。

 

什么是肝穿刺？

 

肝穿刺就是肝脏组织活检，对疑难肝病的诊断有可靠的实用价值。肝穿刺已成为简便、安全、有效的肝病诊断方法之一。肝穿刺检查的作用：1. 有利于多种肝病的鉴别诊断。2. 了解肝脏病变的程度和活动性。3. 提供各型病毒性肝炎的病原学诊断。4. 发现早期、静止或尚在代偿期的肝硬化。5. 有利于药物的选择和药物的疗效判断。6. 鉴别黄疸的性质和原因。7. 作为慢性肝炎病情、预后的评判指标。8. 可以进行诊断性治疗。

 

在超声引导下给患者行肝组织活检穿刺术。取肝组织标本1条，用10%福尔马林溶液固定，送病理科检查。完善基因检测，进一步明确诊断。

 

（HE染色，X200）

光镜所见：肝细胞较弥漫性肿胀，核小居中，散在点灶状坏死；肝窦狭窄，可见窦周纤维化，肝窦内少量炎细胞浸润；汇管区扩大，纤维组织增生，细纤维间隔形成，少量炎细胞浸润，未见明确界面炎。

 

病理诊断：（肝穿）考虑糖原贮积症，请结合基因学检查予以进一步确定，病变程度相当于G1S1-2。免疫组化：HBsAg（-）、HBcAg（-），CD34（血管+），mum-1（少数+），CD10（+），CD68（散+），CK7/CK19示：胆管阳性。特殊染色：铜染色（-），D-PAS（-），铁染色（-）。

 

基因检测结果如下：

 

 

最后诊断：糖原贮积症  胆囊结石

 

随访

 

2021年8月份患者复查，肝功能正常，血糖正常，较之前长高了，无不适感觉，生玉米淀粉继续服用中，辅助其他饮食（如：蔬菜、水果、肉类、鸡蛋、牛奶等）；2022年9月份复查，病情稳定，继续追踪随访中。

 

讨论

 

糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）是一组由基因突变造成的参与糖原分解和糖原合成过程中酶缺陷导致的先天性糖代谢异常疾病，多为常染色体相关的隐性遗传病。这些酶缺陷导致糖原在体内贮积，主要贮积在肝脏和肌肉，根据酶缺陷不同，GSD分为15型（0、I、II、III、IV、V、VI、VII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV），其中I、III、IV、VI、IX型主要累及肝脏。

 

GSD IX型比较常见，约占GSD的25%，由于糖原磷酸化酶激酶（phosphorylase  kinase，PHK）缺陷所导致，发病率为1/10万。PHK由α、β、γ和δ4个亚单位组成。GSD IX型目前明确导致肝病的基因有三个，分别是PHKA2、PHKB和PHKG2，对应GSD IXa、GSD IXb和GSD IXc三个亚型，其中GSD IXa型最常见。该病因PHKA2基因突变导致的肝脏PHK⍺亚单位缺陷，为X染色体隐性遗传性疾病，基因位于Xp22.2-22.1，包含33个外显子，男性发病率较高，约占GSD IX型的75%。

 

GSD累及肝脏主要表现为肝肿大、转氨酶水平升高、空腹低血糖、高脂血症和生长发育迟缓。文献报道，90%以上的GSD IXa型患者存在肝肿大和转氨酶水平升高，38%-48%的患者存在空腹低血糖。由于GSD IXa型糖异生途径完整，减少了空腹低血糖的发生，因此，GSD IXa型患者严重空腹低血糖少见。由于低血糖时脂肪酸氧化代偿性增强，因此空腹血酮升高是GSD IXa型的显著代谢特征。

 

肝脏病理检查有助于GSD的诊断，HE染色显示肝细胞肿胀，肝细胞弥漫性胞浆淡染，肝血窦狭窄，胞膜清晰，呈“马赛克”样改变，胞质内见大量粉尘样物，PAS染色出现大量紫红色颗粒提示肝细胞糖原颗粒蓄积，部分患者Masson染色显示不同程度纤维组织增生。明确分型需要基因检查，PHK基因突变形式表现多样，主要以错义突变为主，也包括无义突变、剪接突变、插入、缺失、移码突变等。

 

生玉米淀粉是治疗GSD的主要方法，生玉米淀粉具有分子量大、易在肠道停留的特点，口服后缓慢消化，逐渐释放葡萄糖，进而使血糖稳定在正常水平，减少肝脏负荷。需要引起注意的是，使用生玉米淀粉过度或不足均会对患者造成不利影响，过度治疗会导致糖原在肝脏贮积，还会引起腹泻、体质量增长过度和胰岛素抵抗，治疗的目标是使用适量的生玉米淀粉维持血糖在3.9-5.5mmol/L，血酮在0-0.2mmol/L。同时控制甜食摄入，少量多餐高复合碳水化合物，足量蛋白质饮食，生玉米淀粉口服，嘱用凉白开水冲生玉米淀粉（水:淀粉=2:1），每次0.6-2.0g/kg，每6h1次，两餐中间服用。

 

GSD IX型与其他类型的GSD患者相比，临床表现较轻且预后较好，大多数患者的临床表现及生化异常随着年龄的增长逐渐好转，至青春期有明显的改善，甚至消失。国外报道即使GSD IXa型不治疗，患者也可达到正常的发育水平，转氨酶水平会随着代谢的改善和年龄的增长而下降，通常在成年期达到正常水平，肝肿大会在20岁后恢复正常。虽然大多数患者预后较好，但也可导致肝纤维化，甚至肝硬化，因此，GSD IXa型患者应规律随访。

 

此患者以发热和明显的肝脏肿大就诊，因为发热影响了医生的诊断思路，虽有空腹低血糖但未引起医生重视，通过肝脏组织病理学检查考虑GSD，通过基因检查最后明确诊断，经过生玉米淀粉治疗后，现在恢复良好。

 

通过本例患者，提示临床医生，如果遇到肝脏肿大、空腹低血糖患者，要考虑GSD，通过基因检查明确GSD的分型。

 

此例患者的病理及基因检测为诊断提供了准确的依据，提示临床医生要有病理及基因检测的思维意识！