作者：CSD 广州医科大学附属第一医院
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一、病历摘要
患者，男，57岁，主因“肝功能异常1年，发现肝占位10天”收入院。
现病史：1年前患者体检时发现肝功能异常，转氨酶升高至约150U/L，后到某医院口服保肝药物2个月，2个月后自行停药；半年前复查肝功能转氨酶仍高，遂住院治疗，被诊断为“丙型肝炎肝硬化，代偿期”，应用普通干扰素300万U联合
既往史：既往曾有肺大疱病变约40年，间断
体格检查：生命体征平稳，神志清，精神可，慢性肝病面容，肝掌（+），无蜘蛛痣，皮肤、巩膜无明显黄染，两肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿性啰音；腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性；双下肢胫前指凹性
辅助检查：肝功能：ALT 56.7U/L，TBIL 29.3μmol/L，ALB 29.4g/L，PTA 75%，PLT 91x109/L。查腹部核磁：①考虑肝右叶前段结节性肝癌；②肝硬化多发伴再生结节形成，脾大，侧支循环形成；③双肾多发囊肿；④胆囊炎。肝储备：R15 29.7%。肺功能：阻塞型通气功能障碍弥散量降低。
诊断：原发性肝癌T1N0M0 I期；肝炎肝硬化，丙型，代偿期；
二、治疗
（1）第一次发现肝癌行手术切除+活化自体淋巴细胞（AAL）治疗。
完善相关检查，诊断为：原发性肝癌T1N0M0 I期；肝炎肝硬化，丙型，代偿期。2019年4月8日在全麻下行腹腔镜肝癌切除术，手术顺利，术中切除肝Ⅶ段肿瘤，大小约2cm。2019年4月15日：AFP 10.61ng/mL。术后病理提示原发性肝细胞癌，高-中分化。2019年4月行第1个疗程AAL细胞免疫治疗。
（2）术后局部肿瘤复发，肝动脉导管化疗栓塞术+射频消融（RFA）+细胞治疗。
2019年5月31日：AFP 11.59ng/mL。2019年6月4日复查腹部增强CT示：肝右叶肝癌切除术后，见复发灶。2019年6月行第2个疗程AAL细胞免疫治疗。2019年6月14日第1次行肝动脉导管化疗栓塞术。2019年7月5日行肝穿刺取病理+射频消融术，病理回报为原发性肝细胞癌，中分化。2019年10月15日腹部增强CT：肝癌介入及射频术后改变，肝内病灶较前进展（图1）。2019年10月18日：AFP 37.55ng/mL。2019年10月29日第2次行肝动脉导管化疗栓塞术。
图1 腹部增强CT
（3）发现肝外转移，
2019年11月12日，腹部CT：①肝癌介入及射频术后改变，残余灶不除外；②腹腔淋巴结转移、腹壁转移可能性大。2019年11月行第3个疗程AAL细胞免疫治疗。2019年12月11日，AFP 138.2ng/mL。2019年12月17日，第3次行肝动脉导管化疗栓塞术。2019年12月行第4个疗程AAL细胞免疫治疗。
2020年1月8日，开始口服索拉非尼。2020年2月17日，腹部增强CT：①肝癌介入及射频术后改变，肝内未见明确复发灶及新发灶；②肝周转移、腹壁转移，腹腔淋巴结转移较前进展。2020年2月，AFP 1786ng/mL。2020年3月26日，CT：肝癌介入及射频术后，肝右叶复发灶可能，肝周及腹壁转移灶，腹腔淋巴结转移（较前进展）。2020年4月，AFP 4729ng/mL。2020年5月，AFP 7083ng/mL（最高值）。2020年5月4日，腹部增强CT：肝癌介入及射频术后改变，肝右叶复发灶不除外，建议随诊复查；肝周转移、腹壁转移，腹腔淋巴结转移，部分较前进展（图2）。2020年5月行第5个疗程AAL细胞免疫治疗。2020年7月1日，腹部增强CT：肝癌介入及射频术后改变，肝右叶复发灶不除外；肝周转移、腹壁转移，腹腔淋巴结转移，部分较前进展。治疗过程中发现患者皮肤出现多处炎性破溃。
图2 腹部增强CT
（4）复查肿瘤缩小，继续索拉非尼+细胞治疗。
2020年8月，AFP 1490ng/mL。2020年9月行第6个疗程AAL细胞免疫治疗。2020年9月24日，腹部增强CT：肝癌切除、介入及射频术后复查；肝内未见明确复发及新发灶；肝周、腹壁多发转移灶，腹腔内多发淋巴结转移，较前缩小（图3）。
图3 腹部增强核磁
2020年10月，AFP 341ng/mL。2020年12月12日，AFP 195.1ng/mL。2020年12月25日，腹部增强CT：肝癌切除、介入及射频术后改变，肝内未见明确复发及新发灶；肝周、腹壁多发转移灶，腹腔内多发淋巴结转移，部分较前缩小。2020年12月行第7个疗程AAL细胞免疫治疗。2021年1月30日，AFP 172.3ng/mL。2021年3月26日，腹部增强CT：肝癌切除、介入及射频术后改变，未见明确复发及新发灶；肝周、腹壁、腹腔内多发异常结节，较前无显著改变。2021年4月3日，AFP 149.8ng/mL。2021年5月行第8个疗程AAL细胞免疫治疗。2021年7月6日，腹部增强CT：①肝癌切除、介入及射频术后改变，未见明确复发灶及新发灶；②肝周、腹壁、腹腔内多发异常结节，较前无显著改变。2021年7月1日，AFP 94.21ng/mL。2021年8月24日，AFP 37.24ng/mL。2021年10月行第9个疗程AAL细胞免疫治疗。2021年10月21日，腹部增强CT：肝癌切除、介入及射频术后改变，未见明确复发灶及新发灶；肝周、腹壁、腹腔内多发异常结节，较前无显著改变。2021年12月21日，AFP 40.53ng/mL。2022年1月22日，腹部增强核磁：肝癌切除、介入及射频术后改变，未见明确新发灶。2021年1月21日，AFP 30.35ng/mL。2022年8月1日，复查腹部核磁：肝癌切除、介入及消融术后改变，未见明确复发及新发灶（图4）。2022年10月21日，AFP 31.07ng/mL。目前继续口服索拉非尼，肿瘤未见新发灶，病情平稳。
图4 腹部核磁
三、病例分析
原发性肝癌是居我国第四位的常见恶性肿瘤和第二位的肿瘤致死病因，一般5年生存率只有10%。患者首次发现肝癌T1N0M0 I期，符合肝肿瘤切除指征，于外科行手术切除。患者有肝硬化基础，为减少复发，开始行AAL细胞免疫治疗。患者术后2个月复查腹部CT发现肿瘤复发，先后于介入科行肝动脉导管化疗栓塞术和肿瘤射频消融治疗。术后7个月发现肿瘤肝外转移，再次行介入治疗，开始靶向治疗（口服索拉非尼），联合细胞治疗，患者肿瘤情况平稳。
索拉非尼是一种小分子多靶点靶向治疗药物，具有抑制肿瘤细胞增生及肿瘤血管生成的双重作用，可抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生长因子受体β等酪氨酸激酶受体的活性，从而起到抑制新生血管形成和抑制肿瘤细胞增生的双重作用，已被确立为晚期肝癌一线标准治疗方案。在初次肝切除术后复发且进展到晚期的肝癌患者，索拉非尼联合TACE及RFA相比单纯应用索拉非尼不仅安全，而且能够显著提高患者生存率。
细胞生物治疗是目前除手术和放、化疗之外的第四大肝癌治疗手段，通过细胞采集、细胞修饰、激活、扩增、细胞质检及回输等过程，一定程度上提高患者自身免疫能力，从根本上改变癌细胞的生长环境。其利用过继免疫细胞治疗可以通过体外诱导与活化机体固有的生物调节系统来刺激具有细胞毒性和杀伤能力的细胞及细胞因子产生，增强机体杀伤肿瘤的特异性细胞的分化能力，在细胞水平上杀伤肿瘤细胞，同时有效地抑制肿瘤细胞的复发和转移。体外大量扩增抗原特异性的T细胞并回输给患者是免疫治疗肿瘤的有效手段。
肝癌治疗已经从以往的单一治疗模式逐渐发展为多学科交融的综合治疗模式。多学科的综合治疗模式，包括使用手术、肝动脉化疗栓塞/肝动脉灌注化疗、局部消融、放疗、分子靶向治疗、生物治疗、系统化疗、抗病毒治疗等一系列治疗手段。对于不同的肝癌患者，应根据患者的肿瘤负荷、有无血管侵犯/远处转移、肝功能和一般状况，制定合理的综合治疗方案以延长患者的生存期。
