反复肝功能异常的“罪魁祸首”

作者：周娟 邵鸣 肖玉珍 山西省永济市肝胆胃病专科医院

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临床上导致肝功能异常的原因多见于病毒性肝炎、药物、酒精、肥胖、自身免疫等，还有的是因为中毒、遗传代谢等，今天的病例反复肝功能异常是什么原因呢？让我们跟随笔者，找出罪魁祸首。

病例资料

患者赵某，女，53岁，主因“查出肝功能异常2月”于2021-05-10入院。 

现病史：入院2月前于当地市人民医院体检查出肝功能异常：ALT：70U/L, AST：38U/L, ALP：161U/L, GGT：145U/L；给予水飞蓟宾胶囊（70mg、3次/天）口服；入院1月前于该院复查肝功能指标仍异常：ALT：81U/L, AST：89U/L, ALP：145U/L, GGT：101U/L；给予肝爽颗粒服用；入院3天前自觉肝区不适、烧心、胃区不适、腹胀，就诊于我院门诊查出抗线粒体抗体（AMA）：阳性、抗线粒体亚型-2抗体：阳性；为求进一步诊治，门诊以“肝功能不全  自身免疫性肝病（原发性胆汁性胆管炎）？”收入我科。患者自发病以来神志清，精神差，饮食尚可，夜间睡眠可，大、小便正常。

 

流行病学史：否认与肝炎患者有密切接触史，否认伤寒、结核等传染病史，预防接种史不详；否认输血史。

既往史：入院10年前查出高血压，测最高血压180/90mmHg，现服用硝苯地平缓释片(20mg、1次/天)，血压控制基本正常；入院2年前于当地医院查出高脂血症，未予规范诊治；平时因眼睛不适服用：维生素C片、维生素E片、芦丁片、卵磷脂综合碘胶囊、滴注七叶洋地黄双苷滴眼液。否认心脏病、糖尿病病史，否认外伤史。否认中毒史,否认药物过敏史。

个人史：生于本地，未到过疫区，无不良嗜好。

月经史：初潮年龄14岁，行经期4-7天，月经周期28-30天，绝经年龄50岁，既往量、色正常，无痛经史。

婚育史：适龄结婚，其配偶及子女身体健康。

家族史： 否认家族中有相关疾病史。

 

体格检查：皮肤无黄染，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染，双侧甲状腺未触及肿大。肺（-）。心率70次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见手术瘢痕。上腹部压痛（+），反跳痛（-），Murphy征（-），腹部未触及肿块。肝、脾肋下未触及，液波震颤（-），移动性浊音（-），肝区叩击痛（+）。肠鸣音5次／分。双下肢凹陷性水肿（-）。

 

辅助检查：

2021-05-07我院门诊检查结果：

肝功能：TB：12.93µmol/L, ALT：49U/L, AST：40U/L, ALP：107U/L, GGT：88U/L；血脂：TG：1.84mmol/L；甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎标志物：阴性。血常规：WBC：4.34×109/L,RBC：4.14×1012/L,HGB：126g/L，PLT：234×109/L。

免疫球蛋白三项：正常；

自身免疫性肝病抗体8项：AMA：阳性；抗线粒体亚型-2抗体：阳性；ANA：胞浆型（1：160）。

腹部彩超：1.肝实质光点略增粗；2.胆囊壁毛糙。

入院后检查结果：凝血全套：PT：10.93(Sec)，INR：0.91，余正常。

上、下腹部平扫及增强CT示：肝右叶后上段钙化灶。

胃镜：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂。

此患者服用多种药物，是否有药物性肝损伤的因素呢？

 

诊断及治疗

初步诊断：

肝功能异常原因待查

       原发性胆汁性胆管炎

       药物性肝损伤？

慢性非萎缩性胃炎伴糜烂

高血压3级（高危）

为明确肝功能异常的原因及是否合并自身免疫性肝炎（AIH），于2021-05-18在彩超引导下行肝穿刺活检术，进一步明确诊断。2021-05-28肝穿病理图片如下：

 

镜下检查：切片内共见6个中小汇管区，间质内灶状混合炎细胞浸润，部分小胆管上皮细胞排列不整、或有脱失，或见炎细胞侵入（左图 HE），并见少数边缘胆管。局灶界面炎，MUM1染色偶见阳性细胞。小叶结构可辨，散在少数小坏死灶，于一个汇管区周围带见少数肝细胞胞浆呈CK7阳性(右图CK7)。未见AIH的特征性改变。

病理诊断：

（肝穿）1.肝内小胆管炎  结合临床（AMA-M2、AMA阳性）不除外PBC早期；2.轻度小叶性肝炎。

结合患者的病史、肝功能指标、自身免疫性肝病抗体、肝穿刺病理诊断等检查结果。

最后诊断：

原发性胆汁性胆管炎 

慢性非萎缩胃炎伴糜烂

高血压3级（高危）

治疗：

给予熊去氧胆酸胶囊（UDCA,250mg、3次/天）、苯磺酸氨氯地平片（5mg、1次/天）、抑酸等治疗，患者肝功能指标逐渐好转出院。

随访：

患者出院1月后复查肝功能恢复正常，此后复查多次肝功能、血常规、血脂、凝血功能均正常；现规范服用熊去氧胆酸胶囊、苯磺酸氨氯地平片治疗，精神、饮食、睡眠、大、小便正常，血压控制正常；继续追踪随访中。

 
讨论

原发性胆汁性胆管炎（PBC，旧称原发性胆汁性肝硬化）是一种慢性自身进行性的免疫性肝内胆汁淤积性疾病，发病机制尚不清楚，可能与遗传、环境因素相互作用所致的免疫紊乱、吸烟、感染、环境污染/毒物、肠道均衡失调等多种因素有关。

PBC自然病史大致可分为4个阶段：（1）.临床前期：AMA阳性，但生物化学指标无明显异常；（2）.无症状期：生物化学指标异常，但没有临床症状；（3）.症状期：出现乏力、皮肤瘙痒等症状；（4）.失代偿期：出现门静脉高压、消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。

PBC多见于中老年女性。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床表现，随疾病进展可能出现腹痛、骨病、黄疸、脂黄瘤、脂肪泻及脂溶性维生素吸收不良、门脉高压、肝细胞肝癌等。

PBC生化指标特点：血清碱性磷酸酶（ALP）升高最突出，可较正常升高2-10倍，γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）可正常或轻至中度升高，一般不超正常上值的5倍，疾病进展期可有胆红素升高、白蛋白降低。

免疫学特点：抗线粒体抗体（AMA）阳性、抗线粒体亚型-2（AMA-M2）抗体：阳性、血清免疫球蛋白M（IgM）升高，抗核抗体（ANA）阳性，对于AMA阴性者，抗gp210抗体和抗sp100抗体阳性有较高的特异性，且抗gp210抗体阳性者与胆汁淤积程度加重相关，提示预后不良。

肝组织病理学对诊断并非必须，但对于AMA阴性或转氨酶异常升高者需行此项检查，其利于疾病的分期及预后的判断；病理学特点：基本病理改变为肝内＜100μm的小胆管慢性非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化、最终可发展为肝硬化；有胆管周围淋巴细胞浸润并形成上皮样肉芽肿者，被称为旺炽性胆管病变，是PBC的特征性病变。

熊去氧胆酸胶囊（UDCA）是目前首选的治疗PBC的药物，需长期服用，剂量：13-15mg.kg.d，治疗过程中3-6个月监测肝脏生化指标、肝脏超声、AFP、甲状腺功能、脂溶性维生素水平，肝硬化者行胃镜检查，评估应答情况；治疗过程中动态监测体重变化，调整UDCA剂量；UDCA应答不佳者可考虑使用二线药物：奥贝胆酸、贝特类药物及布地奈德、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、生物制剂利妥昔单抗等治疗。

 

心得体会    

 

随着免疫学AMA抗体检测的普及和UDCA在临床上的应用，越来越多的PBC在非肝硬化阶段得到确诊，早期诊断及UDCA的应用极大地改善了患者生化学指标、组织学进展、延缓疾病进展，对UDCA应答较好的早期PBC患者，其生存期、生活质量与年龄、性别相匹配的健康人群相似。 

临床上对于肝功能异常的中年女性患者，可及时行自身相关抗体、免疫球蛋白、肝穿刺活检等检查，以便尽早诊断及治疗，使患者在临床前期、无症状期就被诊断和规范治疗，以获得和健康同龄人一样的生活质量和生存期；治疗的过程中要不断对患者进行健康宣教，让患者充分认识到早期治疗的意义，尤其对疾病预后的重要价值，叮嘱患者切勿因肝功能指标正常而自行停药；重视患者的随访、动态监测，以免疾病进展。

目前临床医生重视了肝功能中高ALP、GGT的自身免疫性肝病相关抗体的检测，使得更多的PBC得以确诊。此例患者肝功能中ALP、GGT是轻度升高，在此提醒临床医生，对于轻度升高ALP、GGT的中年女性，也应重视自身免疫性肝病相关抗体的检测，以免PBC漏诊，PBC的早期诊断，意义重大！