作者：张菁，李午丽，金洁，孙成，王璐，赵春晖，安徽医科大学口腔医学院安徽医科大学附属口腔医院
牛牙症是一种罕见的牙齿解剖形态异常，可累及乳恒牙，常见于磨牙。因不同种族和诊断标准的差异，文献报道的发病率差异较大，为0.57%～4.37%。牛牙症可以单独发生，也可以伴发其他牙齿发育异常，也可以作为综合征的伴发症状。其临床表现为，患牙在釉牙骨质界处（cemento-enamel junction，CEJ）缺乏收缩，CEJ至根分叉的距离增加，导致髓室底和根分叉向牙根方移位，牙根短小。
该病可散发，也可表现出家族聚集性特点。牛牙症多数为个案报道，家系少见。本研究现报道1例牛牙症家系，其父母为三代内旁系亲属结婚，暗示遗传因素可能在本病例中发挥作用，因此采用全外显子测序技术（whole-exome sequencing，WES）对该家系进行测序分析，以探索该病的遗传学病因，其结果可为提高临床医师对牛牙症的认识提供参考。
1.病例资料
患者，男，15岁，因“左上后牙有大洞食物嵌塞，反复疼痛半年”于2020年11月5日至安徽医科大学附属口腔医院就诊。既往史：自述体健，无系统性疾病。家族史：父母自述体健，无系统性疾病，父母的爷爷为兄弟关系，家族内无类似疾病。
检查：26腭颌面洞，洞内大量黑色软腐，可探及穿髓孔，探痛（-），叩痛（+），冷热诊无反应，松动度无；牙龈轻度红肿，菌斑较多，未探及牙周袋。X线根尖片显示：26冠方低密度阴影达髓腔；26髓腔高大、髓腔内可见白色高密度钙化物样阻射影，髓室垂直高度大，根分叉低，牙根短小（图1）；锥体束计算机断层扫描检查提示：26有4个根管，髓腔内可见髓石样钙化物（图2A~B），患者的所有磨牙（排除尚未萌出的第三磨牙）均具有类似影像学特征（图2C~D）。
图1牛牙症先证者X线检查
图2锥体束计算机断层扫描横断面观、冠状面观及矢状面观。A：26轴位图；B：26冠状图；C：右侧牙列矢状图；D：左侧牙列矢状图。白色箭头为根管口位置（图A），髓石（图B、D）
临床印象为牛牙症。参照文献，牛牙症的诊断标准为：髓室顶最低点到髓室底最高点间距离，即髓室垂直高度（V1），髓室顶最低点到最长牙根根尖处间距离（V2），当V1/V2≥0.2，且髓室底最高点到CEJ间距离（V3）＞2.5mm时即诊断为牛牙症（图3A）。牛牙症指数（taurodontism index，TI）=V1/V2×100%，将牛牙症分为轻度（20%～＜30%），中度（30%～＜40%），重度（40%～75%）。
通过对患者锥体束计算机断层扫描的测量分析，计算该患者磨牙的TI指数如下：16为41.8%，17为35.1%，26为45.3%，27为37%，36为23.9%，37为37.2%，46为20.5%，47为29.9%。同时，对先证者家属进行了X线检查，先证者母亲被诊断为牛牙症（图3B~C）。
图3牛牙症示意图、X线检查及家系图。A：牛牙症指数示意图；B：母亲X线片；C：牛牙症家系图；V1：髓室垂直高度；V2：髓室顶最低点到最长牙根根尖处间距离；V3：髓室底最高点到CEJ间距离。CEJ：釉牙骨质界处；黑色箭头为先证者；白色箭头为牙髓腔位置
基因学检查：先证者父母希望进一步了解牛牙症的遗传风险。因此，经医学伦理审核及患者家长的知情同意，抽取患者及其父母外周静脉血2～3ml，送北京智因东方公司进行全外显子测序分析。测序结果提示先证者7号
参照美国医学遗传学与基因组学学会指南，致病等级判定为致病突变，但是由于该突变的基因型与临床表型无共分离现象，排除该突变与牛牙症的相关性。综合分析，该家系的全外显子基因组测序未发现疾病相关性较高的变异。诊断、治疗及转归：先证者诊断为多发性牛牙症伴髓腔髓石，26慢性根尖炎；母亲诊断为多发性牛牙症伴髓腔髓石。26即刻行显微根管治疗术，术后X线检查显示近颊根有较多糊剂溢出根尖孔，其余根管恰填。患者于2021年5月17日复诊，无不良主诉，X线检查显示，根尖溢出糊剂已吸收，牙齿愈合良好（图4）。
图4 26X线根尖片。A：术前；B：术中试尖；C：根充即刻；D：半年后复查
经检索在线人类孟德尔遗传数据库，牛牙症表型相关的遗传病数据共25条，大致可以分为综合征型和非综合征型。非综合征型共有8种，包括单独发生和伴有其他牙齿发育异常的牛牙症。当家系诊断为牛牙症时，致病基因尚未发现。已报道存在致病基因突变的家系，其牙齿表型常常更加严重，家系的诊断为釉质发育不全、先天性缺牙等（表1）。牛牙症的遗传方式可分为常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）、X染色体隐性遗传（X-linked recessive inheritance，XR）、常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）。
表1牛牙症（非综合征型）的临床和遗传学特点
2.讨论
临床上，牛牙症的患牙与正常牙通常无明显差异，常在X线检查时偶然发现，其临床特点为髓腔解剖变异大，且根管口靠近根尖段，走向复杂，且髓腔钙化率高达26.7%。这些特点都为牛牙症的治疗带来难度和挑战。本病例借助于锥体束计算机断层扫描和牙科显微镜明确定位了髓室底、根管口和髓石的位置，这为术中完善的根管治疗打下基础。
因牛牙症治疗难度较大，建议患者提高口腔保健意识，早期预防和定期复查。关于牛牙症的病因，主要分为以下几种：①牛牙症是一种发育延迟或退化的返祖现象，与Hertwig’s上皮根鞘内陷的延迟有关。②基因突变、染色体异常等。③高磨耗性饮食或者遗传多样性与遗传漂变。④个别发生于下颌磨牙的牛牙症可能与下颌骨感染相关。
另外有研究表明，牛牙症在非综合征型唇腭裂患者中高达60%～70%，在正畸患者中可达15.06%，均明显高于正常人群，提示基因和牙根发育期的环境因素均可能导致牛牙症的发生。本研究的家系为两代牛牙症患者，因此考虑遗传因素可能发挥作用，但是WES检测未发现与牛牙症相关联的基因突变。
经文献回顾，针对单独发生的牛牙症家系，目前尚未发现明确的致病基因，提示牛牙症的遗传学背景复杂，有非编码区发生突变的可能性，未来需积累更多的家系，进行遗传病因学分析。本研究家系较小，无法确定其准确的遗传模式，但由于患者父母为三代内旁系亲属结婚，提示该病可能为隐性遗传模式。
本家系经WES检测发现先证者及其父亲携带SLC26A4杂合致病突变，该基因为先天性
综上所述，牛牙症是一种口腔罕见病，具有一定的隐匿性，这将导致其早期临床检出率较低，提示临床医师接诊到牛牙症患者，应加强口腔卫生宣教并进行早期干预，避免牙髓疾病的发生。另外，牛牙症可为综合征的表型之一，有家族聚集性特点，临床医师应注意询问患者全身状况及家族史，以明确遗传因素在牛牙症发病中的作用，这将有利于进一步提高人们对于牛牙症的病因学认识。
来源：张菁,李午丽,金洁,孙成,王璐,赵春晖.牛牙症1例及其家系的临床特点并文献回顾[J].中国医药导报,2022,19(03):178-181.
