作者：艾月盈，刘辉，宁尚邢，宝利等，北京医院血液科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年 医学研究院
1 病例资料
患者,男,33岁,2020年6月起先后出现双膝 关节外侧酸痛,随后出现持续性双腿近端肌肉酸 痛,活动后加重。2020年10月起出现胸背部剧烈 疼痛,VAS评分9分。疼痛进行性加重,伴活动困 难,4个月 间 体 重 下 降 15kg。体 检:营 养 状 态 良 好,全身皮肤黏膜无皮疹、皮下出血、溃疡等表现, 双侧颌下、左侧颈后、双侧腹股沟可扪及多个无痛 肿大的淋巴结,大者约1cm×2cm,质地稍软,活 动度欠佳,肝、脾肋下未触及;前胸 T2~T6脊神经 分布节段痛觉减退,下背部触痛。 入院 后 查 血:白 细 胞 2.34×109/L;红 细 胞 2.62×1012/L;血 红 蛋 白 74g/L;血 小 板 96×10 9/L,网织红细胞百分率2.19%,血清β2微球蛋白 3.34mg/L,肌酸激酶 157 U/L,乳 酸 脱 氢 酶 332 U/L;自身抗体、C 反应蛋白、类风湿因子 均 为 阴 性,肌电图检查未见肌肉异常,磁共振检查仍未发 现肌肉病变。正电子发射计算机断层显像(PETCT)检查:全身骨髓弥漫代谢活性增高;双侧颈部、 左锁骨上窝、双侧腋窝及腹股沟多发小淋巴结,代 谢活性稍增高(SUV3.5~4.4)。骨髓形态学(图 1a):原始、幼稚细胞显著增多占 87.50%,粒系增 生极度受抑,各阶段细胞偶见或缺如;红系增生相 对受抑,可见少量中、晚幼红细胞,成熟红细胞形态 轻度大小不等;巨核细胞未见,血小板减少。外周 血涂片可见少量肿瘤细胞,沿其细胞膜有微空泡分 布(图1b)。骨髓免疫分型(图 2):前体细胞群占 79.29%,表达 CD56、CD4、CD123、CD303、CD304、 CD38、CD10、HLA-DR、CD36var,部分表达 CD43、 CD68,不 表 达 CD19、CD20、CD22、CyTDT、CD2、 CD3、CD5、CD7、CyCD3、CyMPO、CD34、CD117、 CD13、CD33、CD15、CD16、CD11b、CD64;考虑母细 胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blasticplasmacytoid dendriticcellneoplasm,BPDCN)可能性大。染色体核型分析:仅可见3个中期分裂相,核型为46, XY,inv(5)(q12q23),add(12)(p11)[1]/45,XY,- 12[1],另一个形态较团。骨髓活检病理:骨髓腔内 弥漫浸润小-中等大肿瘤细胞,肿瘤细胞较一致,圆 形为主,染色质细腻,部分可见核仁,结合免疫组织 化学结果,符合 BPDCN。骨髓基因检测:KMT2C. Y987X(变异丰度11.80%)、BLM.P887Mfs*5(变 异 丰 度 9.10%)、BRIP1.p.D149Y (变 异 丰 度 10.70%)出 现 基 因 突 变,意 义 不 明,未 见 RB1、 LATS2、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、TP53、 TET2等基因突变。脑脊液病理:可见少量肿瘤细 胞,圆形为主,染色质细腻,部分可见核仁。脑脊液 免疫分型:可见异常前体细胞占3.30%,结合骨髓 免疫分型,考虑 BPDCN 可能性大。进一步完善左 侧腹股沟淋巴结活检,淋巴结免疫分型:淋巴细胞 占28.43%,前 体 细 胞 群 占 69.65%,CD56(+ + +),CD4(+++),CD123(+++),BCL-2(++ +),CD43(+++),CD10(++),CD2(-),CD68 (-),CD117(-),CD38(-),CD138(-),Ki67 (40.00%),TDT(-),MPO(-),考 虑 BPDCN。 淋巴结活检病理结果 BPDCN。 结合患者的病史及骨髓穿刺、活检,脑脊液病 理及腹股沟淋巴结病理结果诊断为 BPDCN。于 2021年1月18日开始 HyperCAVD 方案化疗(A 方案:环磷酰胺+表柔吡星 + 长春地辛 + 地塞米 松;B方案:甲氨蝶呤+阿糖胞苷)。化疗期间出现 粒细胞、血小板减少、中度贫血、感染发热、过敏等 不良反应,给予抗过敏、输血、抗感染等对症治疗后 好转。化疗间期联合甲氨蝶呤及地塞米松鞘内注 射。化疗2个疗程后浅表淋巴结较前明显缩小,颈 后区淋巴结未再扪及,腹股沟淋巴结较前减少并缩 小。3个疗程后脑脊液免疫分型,未见 BPDCN 表 型肿瘤细胞;复查骨髓穿刺,骨髓流式细胞分析提 示母细胞性浆细胞样树突细胞占0.02%。化疗4 个疗程后评估影像学及骨髓检查提示完全缓解。 2021年6月22日行同胞全相合异基因造血干细胞 移植,移植过程顺利,移植后3个月评估为完全缓 解状态,一般情况良好,规律随访中。
2 讨论
BPDCN 是一种罕见的高度侵袭性血液系统恶 性肿瘤[1]。BPDCN 发生率为0.04/10万,多发生 于老年患者,男性多于女性,预后差,文献报道中位 生存期仅12~14个月,通常初始对化疗敏感,但缓 解不持久,复发后对化疗耐药[2-3]。BPDCN 目前尚 无标准治疗方案,临床多采用化疗联合造血干细胞 移植综合治疗。 典型 BPDCN 常以皮损为首发症状,同时可累 及淋巴结、骨髓、中枢神经系统和其他软组织等。 最突出的临床特征是皮肤受累,包括孤立的、局限 的或泛发性的皮肤斑块或结节,偶尔还会出现溃疡 或累及黏膜。与其他全身症状更明显的 BPDCN 患者相比,单 纯 皮 肤 受 累 的 BPDCN 患 者 预 后 较 差[4]。临床 上 80% ~90% 的 患 者 存 在 典 型 的 皮 损,60%~90%的患者会出现骨髓和外周血液系统 受累,40%~50%的患者会出现淋巴结肿大,20% 的患者会出现脾大[1,5]。BPDCN 初诊时很少累及 中枢神经系统,但在复发时容易合并中枢神经系统 受累。本例患者为不典型病例,以神经系统受累所 致疼痛为首发症状,疼痛呈进行性加重,并逐渐影 响活动,同时伴有前胸 T2~T6脊神经分布节段痛 觉减退,且初诊时脑脊液中发现肿瘤细胞。同时还 伴有淋巴结和骨髓的受累,但整个病程中均未出现皮损,这与该病的典型临床表现不符,在临床中需 要仔细鉴别,避免误诊或漏诊。 典型 BPDCN 的骨髓病理形态为中等大小且 均一的低分化母细胞,可见细团块状染色质,核仁 不明显,肿瘤细胞沿细胞膜可见微空泡(“珍珠项 链”外观)和假足样扩张。在瑞特-吉姆萨染色的标 本中,典型的细胞有少量蓝灰色的颗粒状细胞质。 皮肤部位肿瘤细胞的形态和骨髓的区别不大,且病 灶内一般无成熟的炎性细胞浸润[6]。但一项研究 发现,仅 44.4% 的患者具有典型 BPDCN 病理 形 态,其余均存在形态多样性[7]。所以,BPDCN 可以 有典型或者非典型病理表现,如肿瘤细胞仅在血管 或附件周围侵袭,以及肿瘤细胞的多形性,病理诊 断需要结合临床及免疫表型特征鉴别。 BPDCN 肿瘤 细 胞 具 有 独 特 的 免 疫 表 型,即 CD4+ 和 CD56+ ,并且常表达浆细胞样树突细胞的 特异性表面标记 CD123,但 CD123并不是在所有 的BPDCN 中都有表达。BPDCN 的诊断通常基于 组织病理学和免疫组织化学检查。一般来说,只有 当肿瘤细胞形态呈现原始细胞形态,且符合以下3 项免疫表型特征,才能诊断为 BPDCN:①CD4 和 (或)CD56 阳 性;②CD123、CD303、CD304、TCL1 中一种或多种浆细胞样树突细胞标记阳性;③髓系 和淋系 的 特 异 性 标 记 抗 原 表 达 呈 阴 性[8-10]。 约 50%的患者中可以看到 CD68的表达,但其表达可 能较弱,多在高尔基体区域呈点状阳性。该例患者 骨髓、淋巴结中的异常原始细胞表达 CD56、CD4、 CD303、CD304和 CD123,且淋系和髓系特异性抗 原均阴 性,符 合 BPDCN 诊 断 标 准。一 项 对 复 发 BPDCN 遗传 学 特 征 的 报 道 中 指 出,染 色 体 5q, 12p,13q,6q,15q的细胞遗传学异常在 BPDCN 中 较为多见[11]。细胞遗传学分析证实,54% 的患者 具有不良的细胞遗传学表现,33%的患者具有复杂 核型,但 目 前 还 未 找 到 特 异 性 细 胞 遗 传 学 异 常。 BPDCN 细 胞 可 以 携 带 多 种 基 因 突 变,如 RB1、 LATS2、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、TP53、 TET2基因的零星遗传改变,这些突变多与髓系或 淋系 白 血 病 的 遗 传 改 变 相 重 叠,但 缺 乏 特 异 性[1,11]。该患者骨髓基因检测发现存在 KMT2C、 BLM 和 BRIP1基因突变。KMT2C基因编码一种 核蛋白,该蛋白具有组蛋白甲基化活性,参与转录 激 活,其 失 活 与 白 血 病 的 发 病 存 在 相 关 性[12]。 BLM 基因编码 BLM 解旋酶,它参与调节 DNA 复 制、重组以及双链断裂的修复,BLM 基因出现突变 可导致一种罕见的常染色体隐性遗传病,即 Bloom 综合征,其特征是基因组不稳定、早衰、易患恶性肿 瘤、免疫缺陷和肺部疾病[13]。BRIP1 基因也编码 一种解旋酶,在修复 DNA 链间交联损伤的同源重 组中起作用[14]。从该例患者的骨髓中所发现的基 因突变虽不具备诊断价值,但可以为未来进一步的 研究积累资料。 目前 对 BPDCN 的 最 佳 治 疗 方 法 尚 无 共 识。 现有研究显示,对65岁以下 BPDCN 患者先使用 大剂量 化 疗 诱 导 缓 解,在 达 到 第 1 次 完 全 缓 解 (completeresponseforthefirsttime,CR1)时进行 异基因造血干细胞移植,是实现长期生存的最佳方 法。文献报道使用这一治疗策略的3年总生存率 可达74%,10年总生存率为40% [15-16]。在白血病 诱导方案的选择上,包含环磷酰胺、长春新碱、阿霉 素、地塞米松以及大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的 HyperCAVD方案等针对急性淋巴细胞白血病的 方案比针对急性髓系白血病的方案更为成功;如果 仅给予大剂量化疗而不序贯造血干细胞移植巩固 治疗,患者的预后仍然很差,中位生存期通常不足 2年[17]。所以,如果达到完全缓解的患者不能耐受 异基因造血干细胞移植,或者没有合适供者,则需 要考虑进行自体造血干细胞移植,其3年生存率可 达60%以上[6,15,18]。文献报道未接受过鞘内预防 的BPDCN 患者中枢神经系统复发率高达50%,所 以,无论患者是否存在中枢神经系统受累,均应鞘 内注射甲氨蝶呤进行治疗或预防中枢神经系统浸 润[17]。该例患者为青年男性,无慢性基础疾病,给 予 HyperCAVD方案化疗达完全缓解后于外院行 全相合异基因造血干细胞移植,是目前针对该患者 的最佳治疗方案,患者治疗过程顺利,目前规律随 访中。 最近发现的 Tagraxofusp是第1个在美国获 批的 针 对 BPDCN 患 者 的 靶 向 治 疗 药 物。 它 以 CD123为治疗靶点,毒性可控,反应持久,可以作为 不适合移植的老年或虚弱患者的治疗选择之一。 无论是否接受过其他治疗,Tagraxofusp都有着较 高的临床应答率,初治缓解率可达78%,复发难治 患者的缓解率达67% [19]。Tagraxofusp的推荐剂 量为12μg/kg,1次/d,以21d为周期,第1~5天 静脉注射,需长期治疗,直到病情恶化或出现不可 耐受的毒性[20]。一项研究发现,Tagraxofusp还可 能透过血脑屏障,从而降低中枢神经系统的复发 率,但到目前为止,暂时还没有对接受 Tagraxofusp 治疗 的 患 者 中 枢 神 经 系 统 复 发 情 况 随 访 的 报 道[21]。目前还有许多针对 BPDCN 治疗方案的研 究正在进行中,如靶向 CD123的抗体-药物偶联剂 IMGN632、靶向 CD123的 CAR-T 细胞、达雷妥尤 单抗(CD38单抗)、Bcl-2抑制剂维奈托克等,均表 现出了不同的疗效[22-25]。
综上所述,BPDCN 为罕见的血液系统恶性疾 病,可累及全身多系统,确诊难度较大,如果仅仅依 靠典型临床表现容易出现误诊或漏诊。本例患者 的首发症状为中枢神经系统受累所致的疼痛,该症状在初诊 BPDCN 中较为罕见,故其诊断主要以临 床表型结合骨髓、淋巴结、脑脊液的免疫分型和病 理表现为依据。因此,加强对罕见病的了解和认识 对疾病的早期确诊和及时治疗有着重要意义,并且 有助于改善患者的预后。
参考文献略。
来源：:艾月盈,刘辉,宁尚勇,等.以神经痛为首发症状的母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤1例[J].临床血液学杂志, 2022,35(11):831-834.
