作者：宁雪琴，陈艳秋，金华，韦祁等，南方医科大学南方医院血液科
杆状体肌病（ＮＥＭ）是一种罕见的遗传性肌肉疾病，ＫＢＴＢＤ１３相关的杆状体肌病（ＮＥＭ６）是ＫＢＴＢＤ１３基因突变所致的ＮＥＭ的一个独特亚型，为常染色体显性遗传性疾病，典型的临床表现儿童期开始出现缓慢进行性的对称近端肌肉无力［１］。ＮＥＭ６在临床上非常罕见，目前国内仅有２例相关报道，本文报告的这例患者经基因检测诊断为ＮＥＭ６，而且其ＫＢＴＢＤ１３突变位点既往未见报道，同时合并多发性骨髓瘤。在以硼替佐米为基础的治疗后肌病呈进行性快速发展，与典型的ＮＥＭ６有所不同，现报告如下。
１病例资料
患者，男，３６岁，因“四肢僵硬６个月余”于２０１９年３月２３日至我院就诊。患者于２０１８年９月无明显诱因下出现双手掌指关节僵硬，屈伸费力伴有疼痛，以夜间及清晨明显，双上肢抬举受限，无肌肉酸痛；双下肢自觉皮肤色素沉着，弹性消失，伴有下蹲困难，站起、行走费力；无颜面红斑，无眼干、口干，无脱发，全身关节无红肿，四肢指端遇冷不变色。同期出现小便次数增多，一天１０余次，伴泡沫尿。家族中其他成员无类似病史，父母非近亲婚配。入院查血红蛋白１０１ｇ／Ｌ，血钙３．２７ｍｍｏｌ／Ｌ，白蛋白３５．４ｇ／Ｌ，球蛋白１８．８ｇ／Ｌ，肌酐１４０μｍｏｌ／Ｌ，肌酸激酶３９Ｕ／Ｌ，乳酸脱氢酶１５５Ｕ／Ｌ，β２微球蛋白８．６５ｍｇ／Ｌ。血蛋白电泳：Ｍ蛋白比例为０，血清免疫固定电泳：在ｋａｐｐａ条带可见单克隆条带，血ＩｇＧ４．１５ｇ／Ｌ、ＩｇＡ０．１５ｇ／Ｌ、ＩｇＭ０．３５ｇ／Ｌ，血免疫球蛋白轻链定量：ｋａｐｐａ５．８５ｇ／Ｌ、ｌａｍｂｄａ０．５３ｇ／Ｌ，２４ｈ尿轻链：ｋａｐｐａ６５０．９６ｍｇ／２４ｈ、ｌａｍｂｄａ１３．８９ｍｇ／２４ｈ，２４ｈ尿蛋白定量７．０５ｇ／２４ｈ。自身抗体（抗核抗体谱、肌炎相关抗体、抗甲状腺抗体）及风湿四项均阴性。心电图：窦性心律，正常心电图。四肢肌电图：肌源性损害。骨髓涂片：幼稚浆细胞占７２．５％。骨髓活检：可见大量浆细胞样分化的细胞密集分布，形态符合浆细胞骨髓瘤，为ｋａｐｐａ轻链限制型，刚果红染色阴性。甲状腺、肝、胆、胰、脾、双肾Ｂ超未见异常。骨骼ＳＰＥＣＴ／ＣＴ显像：全身骨骼摄取弥漫性减低，颈胸腰椎、肋骨及双侧髂骨可见数量较多的穿凿样骨质破坏，考虑为血液系统肿瘤或多发性骨髓瘤；全身肌肉不均匀性放射性异常浓聚，以双侧腰大肌明显。患者因经济原因拒绝行骨髓流式细胞术、荧光原位杂交及血尿游离轻链检查。初步诊断：①多发性骨髓瘤（ｋａｐｐａ轻链型，ＩＳＳⅢ期，ＤＳⅢＡ期）；②肌肉病变查因：继发？原发？考虑患者肌肉僵硬原因不明，建议患者完善肌肉活检及基因测序，患者拒绝进一步检查，要求常规抗骨髓瘤治疗。治疗：２０１９年４月５日给予第１个疗程ＶＣＤ方案（硼替佐米２．１ｍｇｄ１、４、８、１１，环磷酰胺０．７ｇｄ１、８，地塞米松４０ｍｇｄ１、４、８、１１）治疗，２０１９年５月６日给予第２个疗程ＶＣＤ方案（硼替佐米２．１ｍｇｄ１、８、１５、２２，环磷酰胺０．５ｇｄ１、８、１５，地塞米松４０ｍｇｄ１、８、１５、２２）治疗，２０１９年６月１９日给予第３个疗程ＶＣＤ方案（具体同第２个疗程）治疗。治疗全程辅以维生素Ｂ１、甲钴胺营养神经、伐昔洛韦预防疱疹病毒、唑来膦酸抑制骨破坏等对症支持治疗。患者在第３个疗程后１５天返院时全身关节僵硬较前加重，表现为肘关节、膝关节、脊柱无法完全伸直，双侧掌指关节无法弯曲，伴双侧手指麻木，全身肌肉萎缩，眼角出现赘生物，张口、伸舌受限，饮水、进食出现呛咳，穿衣、起床、洗澡等活动无法自行完成（图１）。返院复查：血红蛋白９９ｇ／Ｌ，血钙２．４９ｍｍｏｌ／Ｌ，白蛋白３１．５ｇ／Ｌ，球蛋白２１．３ｇ／Ｌ，肌酐１２９μｍｏｌ／Ｌ，肌酸激酶１３４Ｕ／Ｌ，β２微球蛋白７．７４ｍｇ／Ｌ，免疫蛋白电泳：Ｍ蛋白比例为０，血清免疫固定电泳：在ｋａｐｐａ条带可见单克隆条带，血免疫球蛋白轻链定量：ｋａｐｐａ３．２８ｇ／Ｌ、ｌａｍｂｄａ０．６８ｇ／Ｌ，２４ｈ尿轻链：ｋａｐｐａ４０３．１０ｍｇ／２４ｈ、ｌａｍｂｄａ３０．４５ｍｇ／２４ｈ，２４ｈ尿蛋白定量６．４５ｇ／２４ｈ。考虑多发性骨髓瘤相关指标治疗后有所改善，但关节活动受限及肌肉僵硬较前明显加重，经全院会诊后进一步完善检查，肌电图示：肌源性、神经源性损害；下唇组织活检结果：下唇黏膜慢性炎症，未见浆细胞浸润，刚果红染色阴性；左股四头肌肌肉组织活检结果：送检物为萎缩的横纹肌组织，未见明显的肿瘤性病变，刚果红染色阴性；胸部ＣＴ：右肺下叶及左肺下叶背段炎症，所及肋骨、颈胸椎及其他骨质多发骨质破坏；外周血全外显子－单项检测结果（表１）：检测到ＫＢＴＢＤ１３基因杂合变异ｃ．１０５１Ｇ＞Ｔ（ｐ．Ｄ３５１Ｙ），变异所在区域是这个蛋白质Ｋｅｌｃｈ重复域的重要组成部分，且不同物种的该氨基酸序列高度保守，计算机辅助分析预测这个变异影响蛋白质结构／功能的可能性较大。修正诊断：①多发性骨髓瘤（ｋａｐｐａ轻链型，ＩＳＳⅢ期，ＤＳⅢＡ期）；②ＮＥＭ６。
后续治疗及随访：第３个疗程后１５天停用硼替佐米治疗，２０１９年９月２９日开始ＲＤ方案（来那度胺２５ｍｇｄ１～２１，地塞米松４０ｍｇｄ１、８、１５、２２）治疗。患者于２０１９年１０月３０日因重症肺炎、二７期宁雪琴，等．多发性骨髓瘤合并ＫＢＴＢＤ１３相关杆状体肌病１例并文献复习第·７２５·氧化碳潴留死于Ⅱ型呼吸衰竭。分析患者死因与肌病进展，累及咽喉肌和呼吸肌，导致咳嗽无力、排痰障碍及呼吸肌无力有关，复查骨髓瘤相关指标较治疗前有所下降。
２讨论
ＮＥＭ是一种罕见的遗传性肌肉疾病，其特异性表现为肌肉活检经特殊染色可在肌纤维肌膜下或肌质中见高密度的杆状体［２］，对于肌肉活检阴性而临床怀疑ＮＥＭ或对于不能耐受肌肉活检的患者可通过基因测序的方法诊断［３－４］。ＫＢＴＢＤ１３基因位于染色体１５ｑ２２．３１，编码的ＫＢＴＢＤ１３蛋白是ＢＴＢ／Ｋｅｌｃｈ蛋白家族的一员，在横纹肌中高表达［１，５］。ＮＥＭ６的发病与ＫＢＴＢＤ１３基因突变有关，且不同位点突变患者具有不同的临床表现，其中ｃ．１２２２Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ａｒｇ４０８Ｃｙｓ）是常见的突变位点，该位点突变患者表现为儿童期开始缓慢进行的近端肢体肌肉无力［１，４，６］。本文报告的这例患者ＫＢＴＢＤ１３突变位点ｃ．１０５１Ｇ＞Ｔ（ｐ．Ｄ３５１Ｙ）既往未见报道，以全身僵硬及全身肌肉对称性肌无力为主要临床表现。ＫＢＴＢＤ１３蛋白具有参与横纹肌细胞中蛋白质降解的功能［７－８］。研究发现在ＫＢＴＢＤ１３基因突变小鼠中，ＫＢＴＢＤ１３蛋白与Ｃｕｌｌｉｎ３的亲和性降低，导致横纹肌中Ｃｕｌｌｉｎ３泛素连接酶活性降低［９－１０］。Ｓａｍｂｕｕｇｈｉｎ等［１０］研究发现ＫＢＴＢＤ１３蛋白可与Ｃｕｌｌｉｎ３相互作用形成功能性的泛素连接酶ＫＢＴ－ＢＤ１３－Ｃｕｌ３－Ｒｂｘ１，其是横纹肌中一种特异性的泛素连接酶，ＫＢＴＢＤ１３突变可影响该泛素连接酶的形成，导致相关靶蛋白的泛素化障碍。ＮＥＭ６是一种缓慢进展的肌病，大多数患者从发病到确诊超过４０年［４］，本文报告的这例患者在以硼替佐米为基础的抗骨髓瘤治疗后，在几个月内病情急剧进展并出现周围神经损害，考虑与硼替佐米使用相关。硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，可特异性抑制泛素蛋白酶体系统对靶蛋白多泛素化，从而抑制靶蛋白降解，但具有外周神经毒性［１１－１２］。ＫＢＴＢＤ１３突变会导致横纹肌中相关泛素连接酶形成障碍，而硼替佐米的使用进一步抑制了对靶蛋白的多泛素化过程，导致ＮＥＭ６患者横肌内蛋白的降解进一步失衡。总之，ＮＥＭ６在临床上罕见［１３］，本文报告的这例ＮＥＭ６患者同时合并多发性骨髓瘤，且其ＫＢＴ－ＢＤ１３基因突变点位ｃ．１０５１Ｇ＞Ｔ（ｐ．Ｄ３５１Ｙ）尚未报道过。由于ＮＥＭ６诊断的延迟，导致在应用硼替佐米为基础的治疗后患者肌病快速进展并死于呼吸衰竭，给我们以深刻的教训，但同时也进一步证实泛素蛋白酶体途径参与ＮＥＭ６疾病的发生。
参考文献略。
来源：引用本文：宁雪琴，陈艳秋，金华，等．多发性骨髓瘤合并ＫＢＴＢＤ１３相关杆状体肌病１例并文献复习［Ｊ］．临床血液学杂志，２０２２，３５（７）：５２６－５２８．
