药物性肝炎别轻易诊断！ | 识“片”寻病

作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院

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药物性肝损伤（DILI）越来越受到医学界和大众的关注。目前有超万种处方药及超10万种非处方的草药和膳食补充剂可供使用，被明确认为有肝损可能的有1000余种。但长期以来，由于DILI普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，但另一方面DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，近年笔者尤其感觉DILI被过度诊断，很多常见的肝病或者不明原因肝病被误诊为DILI，影响正确的治疗选择。

病例分析

 

中年女性，近一周来出现明显乏力、纳减伴尿黄症状，当地发现肝功能总胆红素：85.2umol/L，直接胆红素：79.0umol/L，白蛋白：37.0g/L，谷丙转氨酶（ALT）：737U/L，谷草转氨酶（AST）：1033U/L，碱性磷酸酶（ALP）：314U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）：324U/L，总胆汁酸：122.2umol/L。病人此前有2月余的“减肥”中药使用史（具体不详）。

 

病人以DILI收治入院。病人排除病毒性肝炎。免疫球蛋白G：33 g/L、免疫球蛋白M：2.62g/L；抗核抗体：131u/ml。抗线粒体抗体（AMA）、抗LC、抗KLM等均阴性。病人最初不接受肝穿刺检查。临床医生以DILI解释病情。但肝硬度检查显示肝脏硬度测量（LSM）达11.2Kpa。提示严重肝纤维化或者肝硬化可能，并不支持单纯DILI的诊断。医生和患者再三交流沟通，强调诊断的正确与治疗决定预后，患者最终接受肝穿刺检查。

 

病理解读：送检肝组织见明显小叶炎、中度界面炎及桥接样坏死，纤维网状支架塌陷，可见纤维间隔形成，小叶结构紊乱，小叶内及汇管区大量的以淋巴细胞及浆细胞为主炎症细胞浸润，可见小胆管的破坏及增生，未见胆栓。

 

病理印象：自身免疫性肝炎（AIH）（G3 S3）。

 

免疫组化标记：HBsAg（-）HBcAg（-）CK19（+）CK7（+）CD38（+）MUM1（+） IgG4（-）CD10（窦周+）。特殊染色：Masson（+）网染（+） Cu（-） Fe（-） PAS（+）D-PAS（-） 。

 

医生修正诊断为：AIH。加用皮质激素治疗。病情逐渐好转。

 

 

DILI的分类

 

DILI从发病机制上可分为三类：

 

其一为直接肝毒性，也称为固有肝毒性，具有剂量依赖性和可预测性。

 

其二为特异质性肝毒性，又可分为免疫特异质和遗传特异质，很大程度上与剂量无关，往往不可预测。就单个药物而言DILI并不常见。在大多数获批药物其暴露后的发病率仅在1/1000~100万。DILI多与异常的免疫反应有关，尽管多数患者就诊时并无皮疹、嗜酸性粒细胞增加或其他超敏反应的表现。

 

其三是间接肝毒性，继发于药物的生物学活性对宿主免疫系统的影响引起继发性肝损伤，通常与药物剂量无关，潜伏期数周至数月，临床表现多样。间接肝毒性的例证包括继发于免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫介导性肝炎（IMH）和继发于利妥昔单抗的乙型肝炎病毒（HBV）再激活等。 

 

DILI的自然病史

 

大多数成人和儿童DILI的潜伏期为2-24周，尽管有些药物所致DILI的潜伏期很短（<7d）。近50%的患者为急性肝细胞损伤，而其余患者则表现为急性混合性或胆汁淤积性肝损伤。 

 

DILI的诊断策略

 

DILI的诊断本质上无诊断标准，而是通过排他性。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel Uclaf因果关系评估法（Roussel Uclaf Causality Assessmant Method，RUCAM）量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法。

 

RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程。应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准：①通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题；②血清ALT≥5倍正常上限值（ULN），和（或）ALP≥2×ULN，伴/不伴其他明确的肝损伤证据。需注意在考察ALP水平的同时，应同时考察GGT水平以确认ALP的升高由肝损伤导致；③计算R值。R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN）。近年倾向于认为计算新R值（nR）可能更合理。nR=[（ALT/ULN）和（AST/ULN）中的较高比值]/（ALP/ULN）；④根据ALT或AST、ALP、R值或nR值，初步判断肝损伤的类型，然后选择专用的RUCAM量表。ALT≥5×ULN且R或nR≥5时，选用肝细胞损伤型专用RUCAM量表；ALP≥2×ULN且R或nR≤2，或ALT≥5×ULN、ALP≥2×ULN且2<R或nR<5时，选用胆汁淤积型/混合型肝损伤专用RUCAM量表。需注意肝细胞损伤型DILI可能会随时间推移而进展为胆汁淤积型/混合型肝损。

 

RUCAM的缺陷显而易见

 

RUCAM是DILI的因果关系判断方法，现在很多医生将此认为是DILI的诊断标准，显然是错误的。

 

最近一期Hepatology发表了一篇题为“RUCAM的缺陷显而易见（Danan给Hepatology编辑部的信）”的文章。作者认为，RUCAM量表（诊断效能）缺乏肝损伤药物“非故意再刺激”（unintentional rechallenge）阳性病例的佐证，而“非故意再刺激”阳性被DILI同行们视为诊断DILI的金标准，这也是验证RUCAM量表（诊断效能）的依据；RUCAM量表采用美国DILI网络（DILIN）的方法进行验证，这是值得质疑的，因为DILIN对DILI的诊断采用的是基于主观的“总体判断法”（global introspection），也称“专家观点”（expert opinion）。而专家观点方法不包括独立计分的、定义明确的评估要素，对药物和肝损伤之间因果相关程度的分级采用的是范围宽泛的百分数计分法，也未经外部验证，迄今仅有DILIN使用。

 

RUCAM的另一主要缺点是将药物的既往肝毒性信息与LiverTox网站对药物肝毒性的评分进行铆定，这是武断且缺乏证据支持的。Bjornsson和Hoofnagle对LiverTox中的DILI病例曾进行了深入分析，发现这些病例质量较差，然而他们两位现在都是RUCAM的起草者。 

 

肝活检在诊断DILI中的作用

 

虽然肝活检不是诊断DILI的必要条件，但其有助排除其他原因，并有助于评估肝损伤的严重程度。

 

肝损伤的特定组织学模式可能有助于确定肝损伤的其他原因，例如区分特发性AIH和药物诱导的AIH（DI-AIH）。特发性AIH的典型病理组织学特征包括界面性肝炎、淋巴细胞穿入现象、玫瑰花结样肝细胞等，但这些特征并非AIH所独有，因其也可能分别见于89%、34%和4%的DILI病例。然而，DI-AIH在门管区有更多的中性粒细胞浸润，可伴胆汁淤积；但在散发性的特发性AIH病例，可能表现为“慢性肝炎”模式，界面炎中浸润的细胞以浆细胞为主。

 

肝纤维化也有助于区分特发性AIH和DI-AIH。ICIs引起的DILI（免疫介导的肝炎），其病理组织学特征与特发性AIH也有较大的不同，且大约1/3达到严重程度的ICI-DILI有可能自发消退。胆汁淤积性DILI、脂肪性DILI也可分为多种亚类，应注意区分。

 

DILI导致的血管性损伤包括结节再生性增生（NRH）、闭塞性门静脉病（OPV）和肝窦阻塞综合征（SOS）等。NRH和OPV在临床上可呈隐匿性，而SOS可表现为急性或慢性病程。紫癜性肝炎表现为腔隙充血，其发生、发展与雄激素和口服避孕约有关。肝活检还可提供有用的预后信息。例如坏死程度和胆管反应较重与不良预后相关，而嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿多提示良性结局。

 

美国DILIN研究认为，发病6个月后肝损伤仍未恢复则为慢性DILI，西班牙DILI注册研究认为1年是评估DILI慢性化的最佳截点，而肝活检发现显著的肝纤维化甚至肝硬化则提示慢性DILI。

 

DILI的治疗

 

一旦怀疑发生DILI，应及时停用可疑伤肝药物。对严重急性肝损伤者需严密监测进展为急性肝衰竭（ALF）的风险。出现ALF（凝血肝功能障碍和肝性脑病）的患者应进行紧急肝移植，因其自然恢复的可能性很低（仅约25%）。原有肝病基础的DILI患者发生不良结局的风险更高。

 

对DILI相关ALF成人患者，尤其是伴有早期肝性脑病的患者，应给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗3d。但对于非对乙酰氨基酚所致的ALF儿童患者，短期注射NAC疗效不佳，故不建议在儿童DILI-ALF患者应用NAC治疗。对严重的免疫介导的超敏反应性DILI，包括伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS），常给予糖皮质激素（甲泼尼松龙1mg/kg）治疗。在某些情况下，短疗程糖皮质激素（1-3个月）并快速减量的疗法可能对肝活检显示具有自身免疫性特征的患者以及ICls和酪氨酸激酶抑制剂引起的DILI治疗有益。熊去氧胆酸可改善瘙痒症状并促进DILI恢复，但尚需确定最佳剂量和疗程。

 

参考文献：

1. Hayashi PH, Lucena MI, et al. A revised electronic version of RUCAM for the diagnosis of drug induced liver injury. Hepatology, 2022, 76:18-31.

2. Teschke R, Danan G. Worldwide use of RUCAM for causality assessment in 81,856 idiosyncratic DILI and 14,029 HILI casespublished 1993-mid 2020: a comprehensive analysis. Medicines, 2020, 7:62.