帕博利珠单抗单药成功治疗ARID1A突变型肺腺癌

作者：汪盛

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免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现极大改变了包括晚期肺癌在内的多个瘤种的治疗格局，并给患者带来显著生存获益。在此之前，晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的5年生存率仅为5.5% ^{[1, 2]}。而据研究显示，帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的5年生存率达到了23.2%^[3]。此外，ICIs联合铂类化疗为患者带来了更长的生存获益，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的初治NSCLC中2年生存率高达50%以上^[4]。

 

然而，临床中只有部分患者从ICIs疗法中持续获益，寻找标准、可靠的生物标志物以筛选潜在ICIs获益人群仍是当前的研究重点。尽管PD-L1目前是临床实践中使用最多的生物标志物，但其对于ICIs治疗的预测价值仍存在争议^[5]。其他预测性生物标志物正在探索中，包括肿瘤突变负荷（TMB）和基因组特征。

 

值得注意的是，最近的证据表明ARID1A基因的缺陷与免疫疗效相关。ARID1A是SWI/SNF染色质重塑复合物的一个重要组成亚基，在调节基因转录、细胞分化和器官发育等过程中具有重要的功能^{[6, 7]}。ARID1A表达在NSCLC中被下调^[8]。在超过50%的卵巢透明细胞癌，19%的胃癌，19%的膀胱癌，14%的肝细胞癌，12%的黑色素瘤和其他肿瘤类型中都存在ARID1A功能缺失突变 ^[9]。大多数ARID1A突变导致蛋白质表达丧失，ARID1A突变与微卫星不稳定性（MSI）、TMB和PD-L1表达增加有关，而这些特征都支持使用含ICIs的治疗方案^[10]。在次，我们介绍了帕博利珠单抗单药成功治疗ARID1A突变型NSCLC 1例，供大家参考。

 

病例简介

 

患者，女，60岁，既往有吸烟史（35包/年）及高血压相关病史，在常规超声检查发现左侧肾上腺肿块后无症状就诊。胸部CT扫描显示左上叶纵隔旁肺部病变，大小为2.0×2.0×4.0cm，与胸降主动脉紧密连接。进行了肺和肾上腺活检，显示肺腺癌转移到肾上腺，在肺样本中检测了PD-L1，表达为60%。全身PET-CT显示左侧肾上腺有一肿块，大小为7 cm。对肺部样本进行了FoundationOneCDx二代测序，结果显示ARID1A突变（F2141fs*59，变异等位基因频率为22.5%），TMB为每兆碱基92个突变 (Muts/Mb)，微卫星状态稳定。

 

考虑到60%的PD-L1表达、极高的TMB和ARID1A突变，患者开始接受帕博利珠单抗单药治疗。5个月后，PET/CT图像显示肺病变（0.8cm）的摄取和大小显著降低，肾上腺肿块完全缓解。患者继续接受帕博利珠单抗单药治疗。

 

A-B：帕博利珠单抗治疗前；

C-D：帕博利珠单抗治疗5个月后。

 

讨论

 

免疫疗法彻底改变了NSCLC的治疗。不同的ICIs已被批准用于晚期NSCLC，无论是单药治疗还是与化疗联合治疗^[11-13]。然而，只有一部分NSCLC患者从这些治疗中受益。在这种情况下，识别真正受益于免疫治疗的NSCLC患者以及确定预测效率更高的生物标志物至关重要。尽管大量生物标志物正在研究，但迄今为止，PD-L1表达是临床实践中免疫检查点抑制剂最常用的预测生物标志物。在接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者中，较高的PD-L1表达与更好的应答率、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）呈正相关^[3]。然而，PD-L1是一种不完美的生物标志物，因为其在肿瘤上的动态表达以及存在抽样随机性的问题^[14]。

 

最近，Hong等人发现来自肾上腺和肝转移灶的PD-L1比其他转移部位有更高的表达，并证明活检部位可以影响ICIs在NSCLC患者中的疗效；肺转移和远处转移PD-L1均与应答和生存相关，但淋巴结活检的PD-L1并不能预测临床获益^[15]。一种新兴的生物标志物是TMB，高水平的TMB同样与更好的OS相关。当TMB ≥ 10 Muts/Mb时，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的PFS更优 ^[16]，但无论TMB如何，免疫疗法都可以显著改善患者的OS^[17]。此外，与PD-L1一样，TMB也是一种不完善的生物标志物。在这种情况下，特定突变与对ICIs的敏感性或耐药性有关，肿瘤基因组特征可能作为预测性生物标志物发挥重要作用。

 

ARID1A编码SWI/SNF复合物的一个亚基，该亚基对于控制基因表达至关重要，并与ICIs的疗效直接相关^[18]。33086名NSCLC患者基因测序的结果显示，3.9%的患者存在至少1个功能性ARID1A的位点突变。考虑到在每个样本中检测到的所有变体，与没有ARID1A突变的样本相比，每个样本的ARID1A突变的中位改变数显著更高（P<0.0001），并且与腺癌相比，在鳞状细胞癌患者中更常见（P<0.0001）^[19]。此外，ARID1A与MSH2发生相互作用并促进错配修复（MMR）。因此，ARID1A突变导致MMR受损，增加诱变^[20]，这可能解释了ARID1A突变与高MSI和TMB相关^[9,21]。

 

MSI是一种公认的免疫治疗生物标志物^[22]，ARID1A突变型的肿瘤比ARID1A野生型的肿瘤显示出更高的MSI ^[23]。Sarshekeh等人证明ARID1A与微卫星稳定结直肠癌的突变率增加有关，这可能导致新抗原水平增加并解释了微卫星稳定患者具有较高的TMB [24]。虽然高水平的TMB可能已经表明了更好地ICIs应答，但在多变量分析中，Okamura等人还发现接受ICIs的患者ARID1A突变与更长的PFS相关（P = 0.02），而与TMB和MSI无关^[23]。

 

因此，本案例阐述了帕博利珠单抗单药成功治疗ARID1A突变型NSCLC 1例，并详细描述了患者的治疗效果及转归，供大家参考。

 

参考文献：

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