前言
一年一度的肺癌领域国际盛会——世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9-12日在新加坡召开。免疫治疗一旦起效，其疗效一般会持续较长时间，被称为长拖尾效应。在2023年WCLC会议上，有2项免疫治疗重磅研究更新长期随访数据，再次验证了免疫治疗可以给患者带来长期生存获益。
帕博利珠单抗一线治疗PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分>90%的NSCLC患者的3年结果更新
背景
虽然PD-（L）1单药一线治疗改善了PD- L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存，但其3年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率仍然偏低。既往研究表明，在接受帕博利珠单抗一线治疗的晚期NSCLC患者中，PD-L1 TPS≥90%的患者与TPS为50%~89%的患者相比，临床结局显著改善。本次WCLC会议报告了PD-L1 TPS≥90%和TPS为50%~89%的患者接受帕博利珠单抗一线治疗后的3年PFS和OS，并确定了PD-L1表达组之间的基因型和免疫表型差异。
方法
该研究纳入美国4个学术中心接受一线帕博利珠单抗治疗且至少随访3年的Ⅳ期EGFR/ALK野生型、PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者。研究者进行了包括CD8，PD1，Foxp3，PD-L1和CK7的全面的肿瘤基因组分析和多重免疫荧光（mIF），以检测PD-L1高表达（≥90%）患者的基因组和免疫表型相关因素。
结果
在接受帕博利珠单抗一线治疗的516例患者中，61.8%（N=319）的患者PD-L1 TPS为50%~89%，38.2%（N=197）的患者PD-L1 TPS≥90%。中位随访43.7个月（95% CI: 42.6 ~ 45.7）时，PD-L1 TPS≥90%的患者具有较长的中位PFS（9.0个月 vs 5.4个月，HR 0.69, P<0.001）和中位OS（30.4个月 vs 18.6个月，HR 0.70, P<0.01）。在PD-L1 TPS≥90%和50%~89%的患者中，Kaplan-Meier分析显示3年PFS率分别为29.2%和13.8%，3年OS率分别为46.6%和31.8%。与PD-L1 TPS为50%~89%的患者相比，PD-L1 TPS≥90%的患者更有可能完成35个治疗周期（2年）（20.3% vs 10.6%，P=0.004）。
对另外一个包含553例NSCLC样本的队列进行肿瘤基因组分析显示，与PD-L1 TPS≥90%的肿瘤相比，STK11、SMARCA4、HER2和SETD2的突变在PD-L1 TPS为50%~89%的肿瘤中显著增加（Q<0.15），而BRCA2和KDM5C在PD-L1 TPS≥90%的NSCLC中富集（Q<0.15）。虽然在PD-L1 TPS≥90%和50%~89%的NSCLC之间，肿瘤突变负荷相似（P=0.56），但在PD-L1 TPS非常高（≥90%）的NSCLC中，非整倍体评分显著较低（P=0.007）。对93例NSCLC样本进行的多重免疫荧光检测发现，在PD-L1 TPS≥90%的肿瘤中，肿瘤内CD8+PD1+ T细胞（P=0.02）和PD-L1+免疫细胞（P<0.001）比例显著高于50%~89%的肿瘤。
结论
在PD-L1 TPS≥90%的晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗单药治疗仍显示出有意义的长期生存获益。PD-L1 高表达的NSCLC可能具有更有利的基因组和免疫表型特征。这些发现对治疗选择、临床试验解读和设计具有重要意义。
帕博利珠单抗联合化疗治疗PD-L1细胞阳性比例评分<1%的转移性NSCLC的5年生存结果
背景
在既往未经治疗、无EGFR/ALK突变的转移性NSCLC患者中，无论PD-L1 TPS如何，帕博利珠单抗联合化疗均显著改善了患者的OS和PFS。本次WCLC报告了帕博利珠单抗联合化疗3期试验汇总分析的5年结局，这些试验纳入了PD-L1 TPS <1%、既往未经治疗的转移性NSCLC患者。
方法
这项汇总分析包括在转移性非鳞状NSCLC中开展的KEYNOTE-189全球研究（NCT02578680；数据截止日期为2022年3月8日）和日本扩展研究（NCT03950674；数据截止日期为2023年2月7日），以及在转移性鳞状NSCLC中开展的KEYNOTE-407全球研究（NCT02775435；数据截止日期为2022年2月23日）和中国扩展研究（NCT03875092；数据截止日期为2023年2月10日）。
在KEYNOTE-189研究中，患者接受了帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞和顺铂或卡铂治疗。在KEYNOTE-407研究中，患者接受了帕博利珠单抗或安慰剂联合卡铂和紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDX （Agilent Technologies, Carpinteria, CA）集中评估了PD-L1表达。通过盲法独立中心审核（BICR），根据RECIST 1.1评估肿瘤缓解情况。对意向治疗人群评估疗效，对实际治疗人群评估安全性。事后进行数据分析，且仅为描述性分析。
结果
在纳入此项分析的442例PD-L1 TPS <1%的患者中，255例（57.7%）接受了帕博利珠单抗联合化疗，187例（42.3%）接受了单独化疗。除肿瘤组织学外，各治疗组的基线特征均衡。帕博利珠单抗联合化疗组111例患者（43.5%）和单独化疗组119例患者（63.6%）为鳞状细胞癌。从随机分组至数据截止的中位时间为60.7（范围，49.9~72.0）个月。与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗改善了OS、PFS、ORR和PFS2（表）。
帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有245/254例（96.5%）和175/186例（94.1%）患者发生了治疗相关不良事件，其中≥3级不良事件分别有150例（59.1%）和114例（61.3%）。
结论
5年随访后，在PD-L1 TPS <1%的转移性NSCLC患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在带来了有临床意义的生存结局改善，并带来了持久的长期生存获益，且安全性可控。这些结果继续支持将帕博利珠单抗联合化疗作为转移性NSCLC（包括PD-L1 TPS <1%的肿瘤）的标准一线治疗。
参考文献
1.Three-Year Outcomes with First-Line Pembrolizumab, in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer and A PD-L1 Tumor Proportion Score >90%.2023 WCLC.Abstrast OA14.04.
2.5-Year Survival of Pembrolizumab Plus Chemotherapy for Metastatic NSCLC With PD-L1 Tumor Proportion Score <1%.2023 WCLC.Abstract OA14.05.
