指南概览 | 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%。MCL患者通常有CD5和SOX11的表达特征，95%以上患者伴有CCND1基因重排并导致Cyclin D1蛋白细胞核内高表达；患者以老年男性为主，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。

 

自《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》发布以来，极大地促进了我国医务工作者对该病的认识，并规范了临床诊疗。近年来，MCL的基础转化研究与临床治疗均取得重大进展。为进一步提高我国医药工作者对该病的认识，推广规范诊疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会与中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会共同组织国内相关专家经过多次讨论，共同制订了《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版）》。医脉通将主要内容整理如下。

 

一、诊断与分型

 

1. 诊断

 

主要依据典型的组织形态学特征联合成熟B细胞免疫特征，以及免疫组化CD5和Cyclin D1核内阳性。对于白血病性非淋巴结型MCL，如肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或荧光原位杂交（FISH）检出t(11;14)亦可诊断MCL。

 

若组织形态学特征和免疫表型符合典型MCL，但Cyclin D1和t(11;14)均阴性，则免疫组化检测SOX11，如果SOX11阳性，亦可诊断MCL，有条件医院可以加做FISH检测CCND2或CCND3重排。

 

2. 分型

 

（1）经典型MCL，占MCL的绝大部分，生物学行为多样；

（2）白血病性非淋巴结型MCL，多数临床呈惰性表现，少数侵袭性高、容易出现迅速进展，评判可参考如下标准：①临床上惰性起病，白血病性表现，脾大而无淋巴结明显肿大；②生物学特点：不伴有复杂核型，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变型，不表达或低表达SOX11，Ki-67%通常<10%。

 

原位套细胞肿瘤（ISMCN）：指Cyclin D1阳性（常伴CCND1基因重排）的B细胞局限分布于淋巴滤泡套区，但未破坏淋巴结结构，并未达到MCL诊断标准。ISMCN常偶然被发现，很少出现进展，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现。

 

二、鉴别诊断

 

主要与其他B细胞淋巴增殖性疾病进行鉴别，尤其是慢性淋巴细胞白血病（CLL），具体请参考《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》。

 

三、分期

 

经典型MCL按照Lugano修订的Ann Arbor分期系统分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ期伴大肿块和Ⅲ期、Ⅳ期。白血病性非淋巴结型MCL尚无统一分期标准，可参考CLL相关标准（见《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》2018年版）。

 

四、预后

 

目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）（表1）和结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）（表2）进行预后分层。

 

表1简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI）

 

表2结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）

 

其他生物学预后指标包括：细胞遗传学异常如del(17p)或TP53突变、MYC扩增/易位、CDKN2A(9p)缺失等，Ki-67增殖指数，母细胞变型等。

 

五、治疗

 

1. 治疗指征

 

局限的ISMCN多不需要治疗，临床定期随诊。白血病性非淋巴结型MCL临床多表现为惰性病程，治疗指征可参考CLL，无症状且无治疗指征的患者可以先采取观察等待的策略，但应密切随访，中位至治疗时间2~3年。经典型MCL仅极少早期局限型患者可观察等待，绝大多数应在诊断后即开始治疗。

 

2. 治疗前评估

 

治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：

 

（1）病史和体格检查（特别是浅表淋巴结和肝脾大小）；

（2）体能状态评分：ECOG评分；

（3）B症状：发热、盗汗、体重减轻等；

（4）实验室检查：血常规，肝肾功能，血LDH、β2-微球蛋白；

（5）HBV、HIV等病毒相关检测；

（6）病理检查：①淋巴结病理+免疫组化；②骨髓活检+免疫组化+流式细胞术分析免疫表型；③染色体核型分析和FISH技术检测t(11;14)；

（7）影像学检查：①推荐全身PET-CT检查或颈、胸、全腹部增强CT检查；②怀疑胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ~Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查；③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）检查；④心脏彩超（左室射血分数）或多门控探测（MUGA）扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。

 

此外，推荐进行IGHV突变检测以及FISH检测TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC异常，有条件者可进行淋巴瘤相关的二代基因测序，包括TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。

 

3. 一线治疗

 

➤Ann Arbor Ⅰ~Ⅱ期

 

对于少部分不伴高危因素的Ⅰ或连续型Ⅱ期（可放一个靶区放疗）患者，可采取类似于滤泡性淋巴瘤的治疗策略，单纯受累野放疗（IRST）、免疫化疗联合或不联合IRST，放疗剂量30~36 Gy。而对于非连续型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推荐进行常规免疫化疗（非强化方案）。治疗流程如图1。

 

图1早期初治套细胞淋巴瘤治疗流程

 

对于伴有高危因素的Ⅰ~Ⅱ期患者，建议按照晚期（Ⅲ~Ⅳ期）进行治疗。高危因素包括：大肿块病变（≥5 cm）、Ki-67>30%、TP53突变/缺失、细胞形态为侵袭性变型等。

 

➤Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期或伴高危因素的Ⅰ~Ⅱ期

 

晚期MCL患者或有治疗指征的白血病性非淋巴结型MCL患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状况和TP53等遗传学异常情况进行分层治疗，治疗选择流程如图2和表3。

 

图2晚期初治套细胞淋巴瘤治疗流程

 

表3初治套细胞淋巴瘤治疗方案

 

对于年龄≤65岁且一般状况较好、适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，应选择利妥昔单抗联合含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固。对于年龄>65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者，则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗，联合利妥昔单抗化疗可提高患者的长期生存率。

 

高危组包括TP53突变、TP53和CDNK2A缺失、侵袭性变型、MIPI-c高危组。高危组患者常规治疗疗效差，目前没有标准治疗方案。

 

➤维持治疗

 

对于年轻患者，ASCT后予利妥昔单抗维持治疗（375 mg/m²，每2~3个月1次，共2~3年）可显著延长PFS时间和OS时间。ASCT后予来那度胺10~15 mg/d，第1~21天，每周期28 d，维持治疗24个月，较不维持治疗者可显著延长PFS时间。

 

对于年龄≥65岁的患者，R-CHOP方案治疗缓解后推荐予利妥昔单抗维持治疗（375 mg/m²，每2~3个月1次，维持2年或至疾病进展），可进一步改善OS（1类）。对于接受B-R方案诱导化疗的老年初治患者，若达到CR，可不予利妥昔单抗维持，若仅达到部分缓解，利妥昔单抗维持可显著延长OS时间。

注：参照NCCN对证据和共识分类：1类：基于高水平证据，NCCN一致认为此项治疗合理。

 

4. 挽救治疗

 

挽救性治疗药物/方案见表4。一线治疗后复发患者首选参加设计良好的临床试验，无临床试验时依据患者是否具有高危因素进行选择，高危因素包括：TP53突变/缺失、CDKN2A缺失、侵袭性变型、Ki-67%>50%。

 

表4复发/难治套细胞淋巴瘤的挽救性治疗方案

 

六、疗效评价

 

MCL的疗效评价标准参照Lugano 2014标准进行。有条件的患者首先考虑进行含PET-CT的疗效评价。治疗期间每2个疗程进行1次疗效评价，每4个疗程进行全面评价，包括PET-CT，直至CR。PET-CT阴性后不再进行此项检查，除非考虑疾病进展。由于MCL常侵犯外周血或骨髓，可考虑进行微小残留病监测。

 

七、随访

 

完成治疗后的前2年应每3个月进行一次随访，包括病史、查体、血细胞计数及生化检查，每6个月进行一次CT检查（包括颈部、胸部及全腹部）。完成治疗后第3~5年每半年进行一次随访，每12个月进行一次CT检查。5年后每年进行一次随访或有症状时进行检查，如有异常或考虑疾病进展，则进行增强CT检查等。

 

本文摘自中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会. 套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(7) : 529-536. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001.如遇版权问题请联系删除。