现实见真章，CD38单抗在真实世界仍可为RRMM患者带

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，年发病率在血液系统肿瘤中位居第二¹，目前仍无法治愈，几乎所有MM患者最终都会复发，复发难治性（RR）MM的治疗方案有限，患者生存结局较差。近年来MM的治疗进展迅速，随着免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）、CD38单抗、和CAR-T疗法等新型药物和疗法在临床的应用，RRMM患者的生存状况在过去二十年获得了显著改善。本文小编将为大家整理RRMM患者的治疗现状以及多种新药在真实世界的使用情况，具体内容如下。

任重道远，MM的复发难治严重影响患者生存及预后

MM是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，每例患者的MM疾病轨迹不同，但几乎所有MM患者最终都会复发或产生耐药性，且每次复发后的缓解深度通常会逐渐降低，缓解持续时间不断缩短。MM的药物治疗效果会随着疾病的多次复发而逐步削弱，导致后线复发患者的治疗往往面临更大的挑战（图1）²。

图1. 以恶变为特征的MM疾病轨迹

MM的复发严重影响着患者预后和生存，随着MM复发次数增多，患者中位无进展生存期（PFS）逐渐减少，一项纳入391例RRMM患者的真实世界研究³发现，接受一线治疗的患者中位PFS（mPFS）为11.1个月，然而接受五线治疗的患者mPFS仅为5.4个月（图2A）。此外，复发次数增加还会导致患者总生存（OS）下降，纳入1922例症状性MM患者的荷兰真实世界研究⁴显示，接受一线治疗的患者中位OS（mOS）可达到37.5个月，随着复发次数增加，患者mOS显著下降，接受四线治疗的患者OS仅为9.2个月（图2B）。

图2. 随着复发次数增加患者mPFS和OS情况

百花齐放，新药治疗RRMM的真实世界研究惊喜不断

对于首次复发的MM患者治疗目标是获得最大程度的缓解，延长PFS，对于多线复发MM患者应以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。目前国内外指南首先推荐RRMM患者进入临床试验，条件合适者可进行自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植。新型药物对于RRMM的治疗十分关键，常与其他类型药物进行联合使用。高危患者一般选择含IMiDs或PIs的三药或四药联合方案；标危或老年患者可优先尝试含IMiDs或PIs的两药联合方案⁵。

随着包括IMiDs、PIs、CD38单抗和CAR-T疗法等新型药物及新疗法的不断涌现，RRMM患者获得了更多全新治疗选择。CD38是迄今为止RRMM治疗中探索最广泛的靶点，CD38单抗已被国内外多项指南推荐用于治疗RRMM。达雷妥尤单抗（Dara）目前已经在国内可及，其联合来那度胺、地塞米松（D-Rd）以及联合硼替佐米、地塞米松（D-Vd）方案的疗效在POLLUX研究和CASTOR研究均已得到验证。Dara联合方案在34例RRMM患者的真实世界研究⁶中也显示出了良好的疗效，所有患者总缓解率（ORR）为88%，完全缓解（CR）率为12%，非常好的部分缓解（VGPR）率为44%，部分缓解（PR）率为32%。中位随访16个月，mPFS和mOS尚未达到（NR），12个月PFS率和OS率分别为78%和86.5%（图3）。

图3. Kaplan-Meier生存曲线（A）所有患者PFS，（B）所有患者OS

除Dara外，新型CD38单抗Isatuximab（Isa）联合治疗方案同样具有良好的抗骨髓瘤活性。基于III期ICARIA-MM和IKEMA研究，Isa联合泊马度胺和地塞米松（Isa-Pd）方案和Isa联合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd）方案已分别获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于RRMM患者。IMAGE研究中期分析⁷结果已在2022年第19届国际骨髓瘤学会（IMS）年会公布，Isa-Pd方案在法国真实世界的应用展示了良好的疗效和可控的安全性。所有患者中位随访14.2个月，mPFS为12.4个月（95%CI 9.0–15.0），这与ICARIA-MM研究中Isa-Pd亚组结果一致（mPFS 11.1个月[95%CI 7.8–13.8]）。此项研究还首次报告了Isa-Pd在首次复发MM患者中的应用情况，仅接受过1线治疗的患者尚未达到mPFS（NR；95%CI 9.6–NR），此结果表明Isa-Pd是潜在的前线治疗选择方案。另一项有关Isa-Pd/Isa-Kd的非干预性、国际、观察性IONA-MM研究的首次中期分析⁸结果也在IMS大会上进行了公布，IONA-MM研究与ICARIA-MM和IKEMA研究的患者基线特征相当，在真实世界中接受Isa-Pd和Isa-Kd方案具有可控的安全性，期待后续能有更多有关疗效和安全性结果的公布。

伊沙佐米是一种口服的、具有高选择性的PIs，一项多中心、前瞻性、观察性研究⁹探索了伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（IRd）方案在295例日本RRMM人群的真实应用情况。该研究中位随访25.0个月，患者mPFS为15.3个月（95%CI 12.4-19.5），未达到mOS。中位至下次治疗时间（TTNT）和缓解持续时间（DOR）分别为13.2个月和29.7个月，ORR和≥VGPR率分别为53.9%和31.5%。最常见不良事件为腹泻（27.1%）、血小板计数降低（26.4%）、中性粒细胞计数降低（25.8%）和白细胞计数降低（23.7%）。可见，在真实世界中IRd可作为RRMM患者有效且可耐受的治疗选择之一。

Belantamab mafodotin（BM）作为一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）也为RRMM的治疗贡献了力量，一项多中心回顾性真实世界研究¹⁰对101例RRMM患者进行了疗效评估，结果显示，患者ORR为45.5%，CR率为4.0%，VGPR率为13.9%，PR率为27.7%。中位随访11.9个月，整个患者队列的mPFS为4.7个月（95%CI 3.5-5.9），mDOR为8.1个月（95%CI 5.7-10.5），mOS为14.5个月（95%CI 9.5-19.6）（图4）。此研究结果表明，BM在真实世界RRMM患者治疗中疗效良好，ORR、DOR和毒性与DREAMM-1试验结果相当，进一步证实了BM在RRMM后线治疗中的价值。

图4. BM应用于RRMM患者的生存情况

Idecabtagene vicleucel（ide-cel）是一种靶向BCMA的CAR-T免疫疗法，一项真实世界研究¹¹回顾性分析了美国11个中心接受ide-cel治疗的RRMM患者数据。至第90天，接受评估的141例患者最佳ORR为86%，≥CR率为42%。中位随访5.3个月，mPFS为8.9个月，mOS未达到。安全性方面，ide-cel在此研究中毒性与KarMMa试验相似，82%患者出现细胞因子释放综合征（CRS），18%患者出现神经毒性。以上结果表明，ide-cel标准治疗在真实世界RRMM患者中的安全性和疗效与II期KarMMa试验相当（图5），是RRMM患者的优选治疗方案，具有良好的应用前景。

图5. ide-cel应用于临床试验及真实世界RRMM患者的PFS和OS

总结和展望

MM作为一种异质性较强的恶性血液肿瘤，患者终将陷入复发难治困局，且随着治疗线数的增加，RRMM患者缓解及生存情况愈发不佳，亟需新药和新疗法以改善治疗现状，延迟生存期。新药时代，各种新型治疗方式纷至沓来，极大地丰富了RRMM患者的治疗选择。多项真实世界研究显示，以CD38单抗、ADC和CAR-T为代表的治疗方案在实际应用中疗效和安全性突出，展示了优异的应用前景，期待其在未来能为更多RRMM患者带来临床获益！

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

MAT-CN-2224085

参考文献：

1. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2021修订版）

2. Kurtin SE. Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Adv Pract Oncol 2013; 4(Suppl 1):5-14

3. Jagannath S, et al. Expert Rev Hematol.2016 Jul;9(7):707-17.

4. Verelst SGR, et al. Hemasphere. 2018;2(4):e45.

5. 2022 CSCO恶性血液病诊疗指南

6. Fucci L, et al. Leuk Res Rep. 2022 May 30;17:100330.

7. Xavier Leleu,et al. 2022 IMS. P-255

8. Thomas Martin, et al. 2022 IMS. P-258

9. Masaki Iino, et al. 2022 IMS. P-248