作者：刘洪杰，李永元，天津市第五中心医院
1.病例
女，69 岁，主因咳嗽、咳痰（白色黏痰）1 月余，于外院行胸部CT 平扫：左肺胸膜下多发结节及菜花状肿块，边界清晰，具有融合趋势，边缘呈“尖角”，叶间胸膜受压呈外凸改变；可见“假空洞”，“含气支气管征”，病变最大者最大截面约64.0 mm×68 mm，CT 值约41 HU。且患者胸膜下小叶间隔增粗，并可见多发斑片状磨玻璃密度影，呈肺间质纤维化表现。
就诊于我院，防癌六项：癌胚抗原12.47 ng/mL，非小细胞肺癌相关抗原3.31 ng/mL， 余实验室检查均为阴性，体格检查：阴性。胸部CT 平扫+增强检查（图1～3）示：左肺肿块不均匀持续明显强化，动脉期及静脉期CT 值分别约56～91 HU、86～106 HU，并见血管造影征。
图1～3 胸部CT 检查：左肺多发结节及肿块，可见假空洞，血管造影征及含气支气管征，经随访病变进展为双肺。
行左肺肿块穿刺活检术，病理结果（图4～6）：左肺穿刺检材中可见由双层细胞（腔面细胞和基底细胞）构成的腺样结构，部分形态不规则，可见筛状、乳头状及微乳头状结构，其中有散在黏液细胞、纤毛细胞和Ⅱ型肺泡上皮，腺腔内可见散在脱落的微乳头、少量黏液及炎细胞，间质扩张，疏松水肿，并见纤维母细胞增生，炎细胞散在浸润。免疫组化：腔面细胞TTF-1（+），CK7（+），Napsin A（+），CEA（+），CR20（-），CD10（部分腔缘+），CK（+），基底细胞P40（+），P63（+），CK5/6（散在+），SMA（部分间质+），Ki-67（+10%）。
图4～6 病理图片（HE 染色）。图4 为左肺第1 次穿刺：肿瘤由Ⅱ型肺泡上皮细胞、Clara 细胞和外层的基底细胞构成腺样结构，腺腔形态不规则；间质疏松水肿，可见炎性细胞浸润。图5 为左肺第2 次穿刺：局部细胞核增大、轻度异型，基底细胞减少。图6 为右肺上叶病变楔形切除：浸润性腺癌。
特殊染色结果显示：AR（黏液细胞+）。结合免疫组化，考虑细支气管腺瘤（Bronchiolar adenoma，BA）。穿刺标本经天津市肿瘤医院和北京协和医院会诊后，均诊断为BA。患者因肺肿瘤多发无法行手术治疗，出院后多次复查胸部CT 检查，发现左肺肿块逐渐增大，并由单肺病变迅速进展为双肺肿块。患者第二次入院再次行左肺肿块穿刺活检术，病理回报：符合BA；局部细胞核增大、轻度异型，基底细胞减少或缺失，核分裂象易见，不除外癌变。
天津市肿瘤医院病理会诊结果：符合具有贴壁样生长方式为主的腺癌。为进一步明确病理变化，行胸腔镜右肺上叶楔形切除术，病理回报：右上肺浸润性腺癌，以腺泡、微乳头、乳头型为主，紧邻但未侵破胸膜，周围残存少许细支气管腺瘤病灶。免疫组化：P40 （局部+）、CK5/6 （局灶+ ）、CK7（+）、KI67（+15% ）、P53（+<1% ）、TTF-1（+），Napsin A（+）。切除部分肺组织经院外第三方独立基因检测回报：EGFR 基因第19 号外显子缺失突变。
2.讨论
BA 是Chang 等2018 年首次提出，被认为是肺纤毛黏液结节乳头状肿瘤经典型、非经典型的拓展。2021 年第5 版WHO 胸部肿瘤分类中将其归为一类肿瘤，并明确其为良性肿瘤。BA 多见于中老年人，女性多见，并且东亚国家发病率更高。BA 绝大部分由体检发现，仅少数以咳嗽等感冒症状就诊，与吸烟无相关性。
胸部体检由于低剂量CT 广泛使用，越来越多的BA 在早期阶段被检出，经手术治疗预后良好，因此其长期生物学行为难以观察。本例患者无法手术治疗，CT 随访发现肿瘤逐渐增大，并进展为双肺。右肺经病理证实为腺癌，周围残存少许细支气管腺瘤病灶。左肺第一次穿刺病理结果为腺瘤，第二次为腺癌。不除外因肿瘤异质、穿刺局限所致，但因有良性成分，不除外其恶变。最近研究亦发现大部分BA 中含有肺癌相关的驱动基因变异如EGFR、BRAF、KRAS 基因突变及ALK 基因融合等。
近端型基因变异以BRAF 为主，而远端型EGFR 突变多见。本例远端型BA中肺癌驱动基因EGFR 第19 号外显子缺失突变，亦提示BA具有恶变倾向。BA 影像表现不具特异性，几乎所有病变均位于肺外周。肿瘤一般较小，最大径0.4~2.5 cm，CT 表现为实性、亚实性结节或磨玻璃样影，大多轮廓不规则，部分呈分叶状，部分可见假性空洞及毛刺征。BA 影像表现难以与肺腺癌鉴别。
Cao等在研究肺内磨玻璃密度结节中发现假性空洞、肿瘤边界模糊及形态特征可以将BA 与原位腺癌和微浸润腺癌进行区分，假性空洞、肿瘤边界模糊、不规则形状更加提示是BA，而肿瘤呈圆形或椭圆形、边界清晰、直径较大则提示是原位腺癌和微浸润腺癌。本例影像表现除具有上述特点外，还具有肺间质纤维化表现。
肺间质纤维化可引起细支气管周围化生。细支气管周围化生与BA 的组织学特点相似，二者主要区别为细支气管周围化生病灶呈点状，小而多，不形成结节，因此CT 有助于鉴别二者。本例BA 具有双肺间质纤维化背景，CT 复查发现胸膜下由无结节到逐渐出现小结节并形成肿块的过程，因此不除外肺间质纤维化可能是BA 的一个诱因。
总之，BA 虽大部分为良性，但具有恶变倾向，一经发现，应及早手术治疗。BA 与肺间质病变的相关性仍需进一步研究。
来源：刘洪杰,李永元.肺多发细支气管腺瘤恶变1例[J].中国临床医学影像杂志,2023,34(01):62-63.
