妊娠合并原发性血小板增多症并发复发性流产治疗后成功足月分娩 1 例

 作者：张华坤，姚吉龙，刘庆芝等，南方医科大学附属深圳市妇幼保健院生殖医学中心，南方医科大学附属深圳市妇幼保健院生殖免疫综合科

1 病例报告

患者，30 岁，已婚，因反复自然流产 4 年，发现血小板增多 1 年于 2017 年 6 月 10 日就诊于深圳市妇幼保健院生殖综合门 诊。患者 G6P1，2010 年自然妊娠，顺产分娩 1 女婴体健。4 年 前备孕至今反复自然流产 5 次，均发生于早期妊娠。1 年前 ( 2016 年 5 月) 因反复自然流产 3 次在外院就诊，实验室检查 发现血小板( PLT) 893×109 /L，无其他明显症状。初步诊断为 原发性血小板增多症( ET) ; 复发性流产( ＲSA) 。在外院监测 PLT 并给予常规阿司匹林治疗，于 2016 年 10 月妊娠，孕 40+ 天 自然流产; 2017 年 3 月再次早期流产，为进一步治疗于 2017 年 6 月来我院生殖免疫综合门诊就诊。查体: T 36. 3℃、P 78 / min、BP 125 /85 mmHg，面容正常，轻度贫血，全身淋巴结未见 肿大，心肺正常，无出血，肝脾不大。血常规检查: 血红蛋白 ( Hb) 98 g /L、红 细 胞 ( ＲBC) 3. 39 × 1012 /L、白 细 胞 ( WBC) 16. 04× 109 /L、嗜中性粒细胞( NEU) 10. 67× 109 /L、淋巴细胞 ( LYM) 4. 02×109 /L、PLT 929× 109 /L、血小板比积( PCT) 0. 90， 白细胞分 类 ( DC) : 中 性 粒 细 胞 ( N) 66. 4%、淋 巴 细 胞 ( L) 25. 1%、单核细胞( M) 4. 1%、嗜酸性粒细胞( E) 3. 0%，封闭抗 体( BA) 检测( －) ，淋巴细胞亚群分析: 自然杀伤( NK) 细胞 10. 4%，B 淋巴细胞 17%，T 淋巴细胞 71. 8%，辅助性 T 细胞/抑 制性 T 细胞( Th /Ts) 1. 3。外周血涂片可见血小板聚集成堆， 尤以片尾最著，形态大小不一，可见巨型血小板，且颗粒粗。骨 髓活检: 骨髓巨核细胞明显增多、聚集，胞体增大、胞浆丰富、胞 核深分叶，无明显红系及粒系增殖表现，且粒系无核左移表现。 基因 检 测: JAK2 ( Exon14 ) － V617F 基 因 突 变 ( + ) ，JAK2 ( Exon12)－ N542_E543del ( －) ，E543 _D544 ( －) ，JAK2 ( Exon12) － K539L1\L2( －) ，MPL( Exon10) W515K \A \ L \Ｒ1 \Ｒ2 \ S( －) ，MPL ( Exon10) S505N( －) ，CALＲ( Exon9) L367fs* 46( －) ，CALＲ( Exon9) L385fs* 47( －) 。针对患者情况，给予其阿司匹林口服 75 mg / d 及低分子肝素( LMWH) 皮下注射 5000 U，每天 1 次，监测 PLT。另外进行 BA 的免疫治疗，抽取第三方健康者外周血( 丈 夫为乙肝携带患者) 分离淋巴细胞对其进行皮内注射治疗 1 个 疗程，使其产生 BA，复查血常规结果: Hb 98 g /L、ＲBC 5. 02× 1012 /L、WBC 15. 61×109 /L、NEU 10. 30×109 /L、LYM 3. 86×109 / L、PLT 808×109 /L、PCT 0. 69，DC: N 65. 9%、L 24. 7%、M 3. 5%、 E 5. 6%，BA 检测( +) ，淋巴细胞亚群分析: NK 细胞 8. 9%，B 淋 巴细胞 17. 4%，T 淋巴细胞 72. 4%，Th /Ts1. 6。嘱其备孕，期间 BA 免疫治疗加强 1 次。患者自然受孕，末次月经: 2018 年 3 月 16 日。2018 年 4 月 28 日抽血检测人绒毛膜促性腺激素 ( β-hCG) 31800. 97 U/L，孕酮( P) 61. 82 nmol /L，雌二醇( E2 ) 432. 36 pmol /L。B 超检查示: 宫内早孕，可见卵黄囊、胚芽及心 管搏动，妊娠后继续 LMWH 治疗，另外 BA 规律加强治疗至孕 10 周。孕早期 PLT 波动在 707× 109 /L ～ 808× 109 /L，WBC 15× 109 /L～21×109 /L，患者无明显不适，孕激素、β-hCG、甲状腺功能 等均在正常范围内，给予 LMWH、黄体酮等治疗，孕 12 周胎儿 B 超检查颈项透明层( NT) 正常，非侵入性产前检测( NIPT) 筛 查正常，妊娠 28 周，血常规检查 PLT 逐渐下降至 375×109 /L。 停用 LMWH，规范孕期管理及产检，联合血液内科继续监测血 常规及凝血功能，外周 PLT 水平平稳无明显波动。孕 39 周足 月顺产分娩 1 女婴，体质量 2500 g，身长 47 cm，Apgar 评分 9 ～ 10 分，新生儿血常规正常。术后第 2 天复查 PLT 320×109 /L， 随访患者至产后 42 天复查 PLT 735×109 /L，未诉特殊不适，继 续血液内科规范治疗。出院诊断: ET; ＲSA。

2 讨 论

ET 属于慢性骨髓增殖性疾病，特征为血小板持续性明显 增多、骨髓巨核细胞过度增殖，临床表现为出血倾向及血栓形 成。据统计，女性发病率略高于男性，约为 3 ∶ 2。既往认为此 病好发于老年患者，近年发现年轻患者数量也逐年增多，成为 困扰育龄期妇女的疾病之一。国外文献报道妊娠合并 ET 有 可能增加不良妊娠结局发生风险，妊娠早期自然流产发生率为 32% ～ 44. 1%［1，2］。董阳阳等［3］ 对妊娠合并 ET 对胎儿影响数 据进行 综 述 分 析，妊 娠 合 并 ET 胎 儿 平 均 丢 失 率 约 为 37% ( 180 /493) ，为非 ET 孕妇的 2. 5～ 3. 4 倍，且胎儿丢失主要发生 在妊娠早期，妊娠早期胎儿丢失率为 28%( 137 /493) 。如何避 免此类患者早期流产的发生成为妊娠合并 ET 治疗的重点和 难点。

2. 1 诊断 ET 诊断采用世界卫生组织( WHO) 2016 年诊断标 准［4］。本例患者合并 PLT 增多，我院首次检查 PLT 929×109 /L，其 他血液指标无异常，除外引起 PLT 反应性增多的其他因素，并 根据血涂片报告、骨髓活检及基因检测结果而确定诊断为 ET。 对于 ＲSA，最新专家建议将连续发生自然流产 2 次及 2 次以 上，在妊娠 28 周之前的胎儿丢失定义为 ＲSA，包括连续发生的 生化妊娠［5］，强调流产的连续性和重视流产的再发风险。该患 者连续性反复流产 5 次，无其他解剖及内分泌问题，诊断为ＲSA。

2. 2 治疗 阿司匹林和 LMWH 是妊娠合并 ET 最常用的治 疗，该患者来我院治疗前虽在其他医院进行了抗凝治疗，但仍 多次在妊娠早期发生胚胎停育或自然流产，推测该患者 ＲSA 除了与 PLT 增多导致的血液高凝状态或血栓形成相关外，还 可能与 ET 患者免疫紊乱相关。该患者在外院给予阿司匹林 治疗后，继续妊娠但是仍然发生早期流产 2 次，患者的身心承 受了巨大压力。本院多学科团队协作( MDT) ，联合生殖免疫、 产科、妇科及血液科各相关专业，针对该患者的情况制定了更 加全面的治疗方案，在抗凝的基础上调节免疫以期改善妊娠结 局。在备孕期给予小剂量阿司匹林及 LMWH 治疗，加用 BA 治 疗 1 个疗程，孕后继续 LMWH 治疗，另外 BA 规律加强治疗至 孕 10 周。加强孕期 PLT 及凝血功能监测、规范孕期管理与治 疗，并且发挥 MDT 优势加强产科和血液科合作，共同为母婴健 康保驾护航，最终该患者成功妊娠并且产下健康女婴，说明该 治疗方法是有效且安全的。 目前研究提示 ET 造成胎儿早期丢失的原因尚不明确。 有研究表明血液的高凝状态或血栓形成，造成妊娠早期胚胎着 床失败、妊娠中晚期胎盘功能不全，进而导致流产发生［6，7］。 分析 ET 的主要表现为大量血小板堆积在多脏器引起栓塞，可 以造成这些脏器组织损伤，释放炎性因子，导致免疫细胞活化， 引起“细胞因子风暴”的连锁反应，进一步加重了体内的炎性 反应。炎性因子的大量分泌使得患者体内的免疫处于紊乱状 态，进而使其临床表现错综复杂，可能会引起免疫相关的 ＲSA。 妊娠本身相当于一个半同种异体移植的过程，母体的免疫 系统与胚胎源性抗原形成免疫平衡状态是成功妊娠的前提条 件，母体免疫紊乱或者有对抗胚胎源性抗原的抗体均会导致妊 娠失败或者流产的发生。所以根据该患者的情况检测 BA 为 阴性，行免疫治疗并且联合应用小剂量阿司匹林，嘱其 BA 转 阳后备孕并成功妊娠，获得良好的结局。1976 年 Ｒocklin 首次 将 BA 的缺失与妊娠联系在一起，经过多年研究，确认此种 BA 存在于正常孕产妇的血清中。母体妊娠的正常维持，除有母体 的免疫耐受外，还有其他的免疫调节作用，其中之一即为特异 性抗体的封闭效应，这种特异性抗体即为 BA。BA 的主要作用 是保护胎儿胎盘功能，使胎儿免受母体免疫系统的攻击，妊娠 得以维持。此外，母体还可产生抗 BA 独特型抗体，在母胎免 疫界面局部及体循环中与有害的免疫活性细胞( 如杀伤性 T 细胞、NK 细胞等) 和有关因子等发生作用，阻断有害的免疫应 答。而血小板增多症患者体内免疫系统紊乱，产生有害的细胞 因子导致流产发生，所以对此类患者进行 BA 主动免疫治疗以 调节此类患者的免疫微环境，有助于妊娠的维持［8，9］。另外结 合小剂量阿司匹林及 LMWH 防治血栓等并发症，抑制血小板 活化、降低血黏度从而调节凝血系统。其可能的分子机制为阿 司匹林通过抑制环氧化酶活性，阻断花生四烯酸转变为前列腺 素环内过氧化物( PGGI、PGH2) ，进而减少血栓素( TXA2) 的形 成，影响 PLT 的聚集及抗血栓形成。口服阿司匹林能够降低 血液黏度［10，11］，可能通过降低红细胞的聚集能力从而降低血 液黏度。LMWH 主要通过抑制凝血酶Ⅱa 和凝血因子 Xa 的活 性达到抗凝抗血栓的作用; 此外研究提示 LMWH 还可以抑制 NK 细胞的功能，抑制补体的激活，促进免疫耐受，调节母一胎 界面的细胞因子网络向 Th2 型 优 势 转 化，发挥免疫调节功 能［12］; 而且研究表明，LMWH 可抑制滋养细胞的凋亡，调节促 进滋养细胞侵袭、增殖，利于妊娠的维持［13，14］。在对胎儿的安 全性方面，目前尚未有 LMWH 引起胎儿畸形的报道。因为 LMWH 不通过胎盘屏障，亦不会增加胎儿出血事件的发生，所 以 LMWH 在妊娠期使用是安全的。 妊娠合并 ET 并发 ＲSA 发病率逐年有所增加，行之有效的 治疗方法尚处于探索阶段，该病例的治疗思路———免疫调节结 合抗凝治疗可以尝试在该类患者应用，同时建立 MDT 诊疗模 式，发挥 MDT 团队的作用以期获得良好的妊娠结局。

参考文献略。

来源：张华坤,姚吉龙,刘庆芝.妊娠合并原发性血小板增多症并发复发性流产治疗后成功足月分娩1例[J].实用妇产科杂志,2022,38(11):879-880.