舒更葡糖用于罗库溴铵致严重支气管痉挛的救治1例

作者：朱广球，王晓霞，浙江省台州医院

 

围术期过敏反应较为罕见，但有时病情变化迅速危及生命安全。围术期过敏反应发生率一般约为1/353~1/18 600，而Ⅲ~Ⅴ级严重过敏反应发生率约1/7 000~1/10 000，由抗生素和肌松药引起最为常见。肌松药中罗库溴铵（rocuronium）应用最为广泛，所致的过敏反应占比也最高。严重过敏反应的治疗除了抗过敏，维持呼吸、循环的稳定，尚包括迅速消除过敏原的暴露。

 

罗库溴铵引起的过敏反应有一新的治疗策略，通过注射肌松拮抗剂舒更葡糖（sugammadex），使之络合罗库溴铵，从循环中去除游离的罗库溴铵，隐藏罗库溴铵致敏抗原表位进而阻断过敏反应。但笔者尚未见国内相关报道，现报道1例舒更葡糖用于罗库溴铵过敏致严重支气管痉挛的救治，并对相关文献进行复习。

 

患者，男性，61岁，身高162 cm，体重72 kg，体重指数27.4 kg·m-2。诊断为：前列腺增生、膀胱结石、泌尿道感染，择期全身麻醉（全麻）下行经尿道前列腺钬激光剜除+ 膀胱结石钬激光碎石术。患者1年前有气管插管全麻下行左侧经皮肾镜下钬激光碎石术史，手术麻醉顺利。既往无药物过敏史，无其他特殊病史。

 

术前评估患者超重、颈短、Mallampati 分级Ⅰ级，气管插管无困难。拉氧头孢既往多次使用安全，本次术前给予拉氧头孢1.5 g ivgttqd，已应用2 d。本次麻醉用药种类与1 年前相同。以舒芬太尼25 μg、依托咪酯20 mg、罗库溴铵［Hameln Pharmacetuticals GmbH（Germany），批号：U020124］15 mg 依次静脉注射（静注）快速诱导，之后插入I-gel 喉罩。静吸复合麻醉维持，丙泊酚和瑞芬太尼静脉泵注、七氟烷吸入。

 

采用间隙正压通气（IPPV）模式，机械通气起始气道压为22 cmH2O，之后气道压不断自动上升，麻醉后1.5 h 左右，气道压升高至35 cmH2O，此时实际潮气量和呼气末二氧化碳分压波形均正常，手控呼吸感气道压较高。查看喉罩无明显移位，且经喉罩放置的胃管引流通畅。追加罗库溴铵10 mg，2 min后气道压轻微下降至30 cmH2O，维持1 min 后又快速上升，立即听诊双肺布满哮鸣音。此时呼气末二氧化碳分压波形呈梗阻型且数值呈下降趋势，最高气道压升至39 cmH2O。

 

检查球结膜水肿明显、皮肤颜色正常无皮疹。考虑罗库溴铵过敏引起的支气管痉挛，立即给予肾上腺素10 μg 静注、甲泼尼龙80 mg 静注、氨茶碱0.25 g ivgtt（10 min 滴完）。此外，应用沙丁胺醇经喉罩喷入15 揿（每揿100 μg）。高气道压缓解不明显，10 min 内反复追加肾上腺素静注至总量200 μg。其间出现一次短暂（约15 s）呼气末二氧化碳分压波形呈直线，手控辅助也无法通气的“寂静肺”状况，加大肾上腺素用量至每次50 μg 时，通气稍缓解但不能维持。

 

之后予舒更葡糖钠［Patheon Manufacturing Services LLC（USA），批号：U018876］200 mg 静注，2 min 后气道压快速缓解，此后无需使用肾上腺素和其他抗过敏药物。整个抢救期间，患者心率、血压、脉搏氧饱和度均在正常范围内，支气管痉挛解除后动脉血气分析结果也正常。术毕患者颜面部及双球结膜仍有轻微水肿，听诊双肺哮鸣音已经不明显，自主呼吸正常，清醒后拔除喉罩。手术室观察30 min 患者无明显不适后送往ICU 观察，12 h后转入普通病房。

 

术后6 周时，以生理盐水皮内试验为阴性对照，10 μg·mL-1罗库溴铵皮内试验呈阳性，舒更葡糖- 罗库溴铵复合物（37 ℃孵化5 min，内含40 μg·mL-1 舒更葡糖、10 μg·mL-1 罗库溴铵，舒更葡糖罗库溴铵分子数目比为1.1 1）皮内试验呈阴性。

 

讨论

 

罗库溴铵所致的过敏反应多为Ⅰ型超敏反应，其季铵基团与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的特异IgE发生交联，导致脱颗粒和活性介质的释放，数分钟内即可引起血管扩张、通透性增强，平滑肌收缩等反应。需注意，日常接触含有季铵基团的化妆品、牙膏、洗发水等可能致敏，因此，即使初次使用罗库溴铵也会引发Ⅰ型超敏反应。

 

本例患者1 年前曾安全使用罗库溴铵，再次使用时出现支气管痉挛，与Ⅰ型超敏反应过程相吻合；术后罗库溴铵皮内试验呈阳性，证实其为过敏原。本次手术诱导后即有气道压的不断上升，应该为过敏反应所致，未及时听诊是一失误。追加罗库溴铵后，气道压短暂下降可能与肌松作用降低了通气阻力相关；随后气道压的骤升并导致“寂静肺”，与追加肌松药时间顺序相关，推测由此导致过敏介质的大量释放相关。

 

本例术中追加肌松药后病情迅速恶化，在使用肾上腺素、甲泼尼龙、氨茶碱和沙丁胺醇的基础上依然出现“寂静肺”，而在加用舒更葡糖后，病情出现快速好转，提示舒更葡糖可以很好地用于罗库溴铵诱发的过敏反应救治。舒更葡糖是一种经修饰的γ-环糊精，三维结构类具有亲脂性内腔，与氨基甾体类肌松药尤其是罗库溴铵有很强的亲和力，以1 1 的比例形成紧密的络合物将其封装在内腔中。

 

舒更葡糖在细胞外液中分布十分迅速，与游离罗库溴铵结合后，可快速降低罗库溴铵的效应室浓度，有利于罗库溴铵从神肌肉接头处向血浆移动，由此拮抗罗库溴铵的神经肌肉阻滞作用。本例患者舒更葡糖- 罗库溴铵复合物皮内试验呈阴性，提示复合物的形成可以封闭罗库溴铵分子的季铵基团，隔绝其与特异IgE 交联发生Ⅰ型超敏反应，阻碍过敏反应的持续，从而减轻罗库溴铵引起的过敏反应。有研究报道，常规治疗罗库溴铵诱导的过敏性休克无效或效果难以维持时，应用舒更葡糖可使患者血流动力学明显改善，从而减少血管活性药的用量。

 

CRUZ 等报道罗库溴铵过敏引起支气管痉挛，经静注皮质类固醇和气管内喷雾肾上腺素β2受体激动剂后血氧饱和度无改善，而静注舒更葡糖280 mg，在2 min 内支气管痉挛完全消失，与本例情况类似。罗库溴铵过敏患者中的皮内试验证实，舒更葡糖- 罗库溴铵络合物能阻止罗库溴铵与细胞IgE 的结合及相互作用，不会引发Ⅰ型超敏反应，但在皮内注射罗库溴铵后不久，在同一部位给予过量的舒更葡糖并不会减弱皮肤反应，提示舒更葡糖对罗库溴铵已经触发的过敏反应无效。

 

嗜碱性粒细胞活化试验是近年开始应用的变态反应学检查方法。过敏反应时嗜碱性粒细胞脱颗粒，其细胞上的标记分子CD63 明显增加，直接反映嗜碱性粒细胞的活化程度。LEYSEN 等使用流式细胞术分析体外人嗜碱性粒细胞上CD63 的表达，发现预先混合舒更葡糖和罗库溴铵可以阻止嗜碱性粒细胞的活化，即舒更葡糖能够隐藏罗库溴铵分子的致过敏性位点；但嗜碱性粒细胞一旦被罗库溴铵激活3 min 后加入舒更葡糖，CD63 的表达不能被阻断。

 

因此，推测舒更葡糖可以结合罗库溴铵并排除其与体内免疫系统的相互作用，故应及早在罗库溴铵尚未导致最大免疫激活的情况下使用，以降低后续过敏反应的持续；另外，舒更葡糖无法抑制罗库溴铵已经触发的过敏反应，因此严重过敏反应时肾上腺素、糖皮质激素和肾上腺素β2 受体激动剂的应用依然是抗过敏的基础。

 

然而，PLATT 等回顾了13 例舒更葡糖治疗疑似罗库溴铵引起的超敏反应，发现无明显治疗效果，不支持舒更葡糖可改变过敏反应免疫级联反应的假设。相反，在3 例抗生素诱发的过敏反应患者中，2 例在使用舒更葡糖后血流动力学呈现改善，PLATT 等认为与舒更葡糖通过逆转肌松，增加肌张力，压迫肌肉和腹腔内血管，增加静脉回流和心脏前负荷有关。

 

此外，舒更葡糖本身引起的过敏反应也不容忽视，且可能呈剂量依赖性。在日本舒更葡糖应用较为普遍，与其相关的过敏反应发生率为1 34 483。但这种情况依然罕见，与安慰剂或新斯的明相比，舒更葡糖的过敏反应并没有明显增加，为一种耐受性很好的药物。目前，舒更葡糖用于罗库溴铵过敏治疗的最佳剂量尚不清楚。理论上，可能需要大剂量（甚至高达16 mg·kg-1）才能快速将循环中所有的罗库溴铵分子络合。

 

舒更葡糖的应用剂量取决于罗库溴铵的初始剂量和给药后的时间。舒更葡糖的分子量为2 178，罗库溴铵的分子量为609.7，分子以1 1 比例结合，所以3.57 mg 舒更葡糖可以结合1 mg 罗库溴铵。本病例中罗库溴铵累计使用量为25 mg，因此舒更葡糖200 mg 足以拮抗罗库溴铵的肌松作用并隔离致敏原。

 

围术期严重过敏反应的初步诊断主要依赖临床表现，确诊须有后期皮肤试验的阳性结果。早期诊断和治疗是提高抢救成功的关键。对于可疑罗库溴铵诱发的严重过敏反应，在标准的抗过敏基础上及早使用舒更葡糖是一新型治疗和间接诊断方法。此外，须关注舒更葡糖本身可诱发过敏反应，其安全性有待进一步论证。

 

来源：朱广球,王晓霞.舒更葡糖用于罗库溴铵致严重支气管痉挛的救治1例[J].中国新药与临床杂志,2022,41(05):312-315.