作者：中国人民解放军总医院第八医学中心关节外科 黄迅悟
世界卫生组织（WHO）2021年全球结核病报告：2020年全球因结核病死亡人数仅次于新冠
髋膝关节结核诊断进展
结核分枝杆菌（M.tb）是肺部专性需氧菌，在氧
细菌学检测 关节液（脓液）或病灶组织M.tb培养阳性，菌种鉴定为M.tb复合群是骨关节结核诊断的金标准，培养法
病理检查 病理检查是关节结核重要诊断指标之一，病理诊断结核阳性率为58％~85％，典型的结核病变包括：结核性肉芽肿、干酪样坏死、病灶组织中发现M.tb。关节结核病理变化是M.tb侵袭与人体免疫反应相互作用的结果，与疾病进程密切相关。早期或免疫力低下者，病变以渗出为主，主要为浆液性或纤维素性渗出，此时的病理改变无特征性。随着M.tb增殖，诱发人体细胞免疫，大量增生的巨噬细胞吞噬M.tb后转化为类上皮细胞，多个类上皮细胞融合形成Langhans巨细胞，结核肉芽肿形成。当M.tb快速增殖，则出现干酪样坏死。若病变进展减缓，结核肉芽肿周围纤维化，病灶被局限。Ramanathan等将结核性肉芽肿分为4型，I型：增生性肉芽肿，肉芽肿中心无坏死，主要由成熟的类上皮细胞构成（Ia型），或由类上皮细胞和Langhans巨细胞共同构成（Ib型）；II型：反应性肉芽肿，肉芽肿中心为干酪样坏死，周围为放射分布的类上皮细胞，其中有散在Langhans巨细胞，外层有淋巴细胞浸润，外周有纤维结缔组织包绕；III型：低反应性肉芽肿，由巨噬细胞、未成熟上皮细胞、淋巴细胞和
核酸检测 近十年核酸检测技术用于结核病诊断及M.tb耐药检测获得了突破性进展，WHO已推荐多项核酸扩增试验用于结核病诊断与M.tb耐药检测，二代测序（NGS）技术已经用于临床，并开始探索全基因组测序（WGS）技术的临床应用。利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（X-pertMTB/RIF）：该技术是基于实时聚合酶链反应的快速分子诊断技术，将核酸提取与荧光定量PCR相结合，以rpoB基因为靶基因，可在2~3h内检测结核感染和利福平耐药，检测成本低、速度快，2014年WHO推荐该技术用于肺外结核和利福平耐药诊断，是目前国内结核病诊断中使用最多的核酸诊断技术，可对50%~80％的肺外结核病例做出快速诊断。有研究表明XpertMTB/RIF对肺外结核诊断敏感性为86.3％，特异性为85.3％，主张XpertMTB/RIF检测仅是细菌学检测的补充，不能作为验证性诊断依据，也不能单纯依靠该检测结果选择二线抗结核药，必须根据药敏试验结果，防止化疗方案不当或出现新的耐药。NGS：也称为大规模并行测序，单个实验可对>100万碱基对的DNA分子进行高通量测序，可同时对多个个体进行测序。目前，宏基因组二代测序（mNGS）已应用于临床，可识别包括M.tb复合群在内的16800种病原微生物，与XpertMTB/RIF方法相比，mNGS用于检测M.tb灵敏度更高，还能提供更全面的病原体构成，可用于检测合并窦道的关节结核是否合并混合感染。但因M.tb为细胞内生长菌，释放到细胞外的核酸较少，抗结核治疗导致部分M.tb失活，均可影响mNGS检测。在耐药检测方面，靶向二代测序（tNGS）可以快速识别常见和罕见的遗传变异，可以通过关注结核分枝杆菌特异性基因片段IS6110和rpoB基因及耐药结相关的多个基因突变位点，分析判定结核分枝杆菌感染及是否对利福平、异烟肼、乙胺丁醇和链霉素耐药，此技术可用于福尔马林固定、石蜡包埋的临床病理标本检测，WHO建议将其用于结核分枝杆菌复合群与耐药性相关的基因突变检测。
WGS：在一次测序中获得生物体的完整基因组序列，临床上通过WGS检测准确识别所有
髋膝关节结核外科治疗突破
有效抗结核化疗是髋膝关节结核治疗的核心，也是进行外科治疗的基础和必要条件，随着M.tb诊断技术进步，早期病原诊断、耐药检测，可以量身定制个体化抗结核化疗方案。术前有效抗结核化疗，抑制病灶内结核分枝杆菌增殖，有助于减少术后结核播散、提高手术成功率。外科治疗是内科治疗的重要补充，有时是必不可少的治疗。晚期髋膝关节结核病灶局部脓肿、死骨、干酪样坏死区无血运，单纯药物治疗难以杀灭病灶中的M.tb，通过外科治疗彻底清除病灶，有助于抗结核化疗充分发挥作用。外科治疗的另一目的是恢复关节功能，晚期或毁损期髋膝关节结核通常有较严重骨破坏，关节囊、韧带侵蚀，导致关节畸形、不稳定、活动障碍，可通过人工关节置换恢复关节负重及活动功能。近年来关节镜、人工关节置换与翻修技术用于关节结核治疗，传统关节结核治疗方法已经面临挑战，早期髋膝关节结核可在关节镜下完成病灶清除，大部分晚期或毁损期髋膝关节结核可一期完成病灶清除人工关节置换，完美恢复髋膝关节功能。
关节镜手术病灶清除 关节镜是关节病诊断与治疗的重要工具，关节镜手术治疗髋膝关节单纯滑膜结核、早期全关节结核有优势，髋关节周围软组织丰富，有股骨头圆韧带连接股骨头和髋臼，开放手术病灶清除需要髋关节脱位，牺牲股骨头圆韧带，手术创伤大；膝关节开放手术病灶清除难以清除后关节腔、半月板胫骨面、腘肌腱裂孔部位病灶，关节镜手术创伤小、病灶清除精准、术后关节功能恢复快，特别适用于儿童及青少年髋膝关节结核患者。但关节镜手术也有局限性，对晚期、毁损期髋膝全关节结核过度增生、变性、纤维化的滑膜，多发骨内病灶，关节外病灶清除困难。
一期病灶清除人工关节置换 晚期或毁损期活动性髋膝关节结核有不同程度骨破坏，合并广泛增生的结核肉芽组织、干酪样坏死、死骨、脓肿，关节功能丧失，传统的关节融合治疗术后关节功能丧失，是致残手术。2001年以来国内外多位学者报告活动性髋膝关节结核一期病灶清除、人工关节置换，文献多为小样本。本院随访了2006年11月—2020年7月行活动性髋膝关节结核一期人工关节置换患者287例（全髋置换156例、全膝置换131例），男∶女为1.71∶1，平均年龄（49.64±16.33）岁（18~84岁），术后平均随访6.7年（2~16年），因结核复发取出假体6例（全髋置换2例、全膝置换4例），结核复发率为2.09%。结核治愈率为97.91%。本院较大样本长期随访表明，晚期或毁损期活动性髋、膝关节结核在有效抗结核化疗基础上，一次性完成病灶清除、关节功能重建可获得良好的临床疗效（图1、图2）。人工关节置换有助于更彻底清除病灶：术中切除关节软骨、部分软骨下骨、韧带及半月板等结核易感组织；截骨后关节内视野开阔，部分残留病灶暴露在直视下便于清除；关节外脓肿多与关节相通，可经关节囊通路清除。人工关节置换可完美恢复髋膝关节功能，大部分患者使用初次置换假体，部分毁损期髋膝关节结核需要用翻修假体解决严重骨破坏、韧带功能不良问题。此外，本院还进行了人工关节假体界面与M.tb粘附及复合凝胶涂层的药物释放动力学实验研究，对髋膝关节结核患者人工关节假体选择与设计提供理论依据。在临床与基础研究基础上，本院主导制定了髋膝关节结核一期人工关节置换专家共识，肯定了晚期或毁损期活动性髋膝关节结核一期置换的可行性、提出了手术指征与技术规范，对髋膝关节结核治疗具有里程碑意义。
一期病灶清除二期人工关节置换 一期病灶清除二期人工关节置换适用于无病原学诊断依据的疑似或临床诊断晚期或毁损期髋膝关节结核、部分合并窦道不排除混合感染患者、抗结核化疗疗效不显著、未能获得耐药相关检测结果的患者，该术式还适用于一期置换术后复发和关节置换术后假体周围M.tb感染患者。目前人工关节翻修技术逐步引入关节结核治疗，毁损期髋膝关节结核可参照关节置换预截骨，便于彻底清除病灶及摘除巨大死骨。骨缺损区用抗生素骨水泥填充，骨水泥间隔器置入，术后保留髋膝关节部分负重和活动功能，减轻关节粘连、减缓肌肉萎缩。一期病灶清除后可根据结核控制情况决定二期手术时间。若一期病灶清除后结核控制不满意可调整抗结核化疗方案，可再次清创，更换骨水泥间隔器。但一期病灶清除术后患者有不同程度关节僵硬，部分患者二期人工关节置换术后关节活动功能受到不同程度影响。
目前存在问题
根据WHO设定的全球结束结核病流行目标，与2015年相比，2035年结核病发病率/结核病死亡绝对人数分别减少90%/95%，2020年应减少20%/35%，实际减少仅为11%/9.2%，全球各国结核病防治普遍受到新冠病毒防控影响，要实现没有结核病的世界（零发病、零痛苦、零死亡）还任重道远，早期病原诊断和全面药敏检测是结核病防控的核心环节，NGS、WGS将发挥越来越重要的作用。目前我国结核病原检测及耐药检测率偏低，国内多数结核病专科医院尚不能完成用于M.tb诊断的NGS、WGS，对骨关节结核科研投入有待进一步增加。近2年我国新冠肺炎防控取得了重大战略成果，通过对新冠病毒核全基因组测序确定病毒亚型、传染特性及传播链，为结核病防控提供了有益的借鉴。
小结
髋膝关节是人体最重要的负重关节，也是关节结核高发部位，随着国家对医疗科研投入的不断增加，结核病细菌学检测、病理检查、核酸检测病原与药敏检测技术不断提高，临床科研人员的不懈努力，髋膝关节结核诊断与治疗有了重要突破，在早期病原诊断、耐药检测、有效抗结核化疗基础上，针对髋膝关节滑膜结核和早期全关节结核及时微创治疗，有效控制结核病进展，恢复正常关节功能。晚期和毁损期髋膝关节结核通过人工关节置换实现关节功能重建，术后患者重返工作岗位、回归社会、开始新生活，较好解决了晚期或毁损期髋膝关节结核患者因病致残、因残致贫问题。
来源：中国矫形外科杂志2022年9月第30卷第17期
