现实见真章,CD38单抗在真实世界仍可为RRMM患者带

发布时间:2023-08-07 16:56 阅读:加载中...

多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病,年发病率在血液系统肿瘤中位居第二1,目前仍无法治愈,几乎所有MM患者最终都会复发,复发难治性(RR)MM的治疗方案有限,患者生存结局较差。近年来MM的治疗进展迅速,随着免疫调节剂(IMiDs)、蛋白酶体抑制剂(PIs)、CD38单抗、和CAR-T疗法等新型药物和疗法在临床的应用,RRMM患者的生存状况在过去二十年获得了显著改善。本文小编将为大家整理RRMM患者的治疗现状以及多种新药在真实世界的使用情况,具体内容如下。

 

任重道远,MM的复发难治严重影响患者生存及预后

 

MM是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病,每例患者的MM疾病轨迹不同,但几乎所有MM患者最终都会复发或产生耐药性,且每次复发后的缓解深度通常会逐渐降低,缓解持续时间不断缩短。MM的药物治疗效果会随着疾病的多次复发而逐步削弱,导致后线复发患者的治疗往往面临更大的挑战(图1)2

 

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图1. 以恶变为特征的MM疾病轨迹

 

MM的复发严重影响着患者预后和生存,随着MM复发次数增多,患者中位无进展生存期(PFS)逐渐减少,一项纳入391例RRMM患者的真实世界研究3发现,接受一线治疗的患者中位PFS(mPFS)为11.1个月,然而接受五线治疗的患者mPFS仅为5.4个月(图2A)。此外,复发次数增加还会导致患者总生存(OS)下降,纳入1922例症状性MM患者的荷兰真实世界研究4显示,接受一线治疗的患者中位OS(mOS)可达到37.5个月,随着复发次数增加,患者mOS显著下降,接受四线治疗的患者OS仅为9.2个月(图2B)。

 

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图2. 随着复发次数增加患者mPFS和OS情况

 

百花齐放,新药治疗RRMM的真实世界研究惊喜不断

 

对于首次复发的MM患者治疗目标是获得最大程度的缓解,延长PFS,对于多线复发MM患者应以提高患者的生活质量为主要治疗目标,在此基础上尽可能获得最大程度缓解。目前国内外指南首先推荐RRMM患者进入临床试验,条件合适者可进行自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植。新型药物对于RRMM的治疗十分关键,常与其他类型药物进行联合使用。高危患者一般选择含IMiDs或PIs的三药或四药联合方案;标危或老年患者可优先尝试含IMiDs或PIs的两药联合方案5

 

随着包括IMiDs、PIs、CD38单抗和CAR-T疗法等新型药物及新疗法的不断涌现,RRMM患者获得了更多全新治疗选择。CD38是迄今为止RRMM治疗中探索最广泛的靶点,CD38单抗已被国内外多项指南推荐用于治疗RRMM。达雷妥尤单抗(Dara)目前已经在国内可及,其联合来那度胺、地塞米松(D-Rd)以及联合硼替佐米、地塞米松(D-Vd)方案的疗效在POLLUX研究和CASTOR研究均已得到验证。Dara联合方案在34例RRMM患者的真实世界研究6中也显示出了良好的疗效,所有患者总缓解率(ORR)为88%,完全缓解(CR)率为12%,非常好的部分缓解(VGPR)率为44%,部分缓解(PR)率为32%。中位随访16个月,mPFS和mOS尚未达到(NR),12个月PFS率和OS率分别为78%和86.5%(图3)。

 

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图3. Kaplan-Meier生存曲线(A)所有患者PFS,(B)所有患者OS

 

除Dara外,新型CD38单抗Isatuximab(Isa)联合治疗方案同样具有良好的抗骨髓瘤活性。基于III期ICARIA-MM和IKEMA研究,Isa联合泊马度胺和地塞米松(Isa-Pd)方案和Isa联合卡非佐米和地塞米松(Isa-Kd)方案已分别获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于RRMM患者。IMAGE研究中期分析7结果已在2022年第19届国际骨髓瘤学会(IMS)年会公布,Isa-Pd方案在法国真实世界的应用展示了良好的疗效和可控的安全性。所有患者中位随访14.2个月,mPFS为12.4个月(95%CI 9.0–15.0),这与ICARIA-MM研究中Isa-Pd亚组结果一致(mPFS 11.1个月[95%CI 7.8–13.8])。此项研究还首次报告了Isa-Pd在首次复发MM患者中的应用情况,仅接受过1线治疗的患者尚未达到mPFS(NR;95%CI 9.6–NR),此结果表明Isa-Pd是潜在的前线治疗选择方案。另一项有关Isa-Pd/Isa-Kd的非干预性、国际、观察性IONA-MM研究的首次中期分析8结果也在IMS大会上进行了公布,IONA-MM研究与ICARIA-MM和IKEMA研究的患者基线特征相当,在真实世界中接受Isa-Pd和Isa-Kd方案具有可控的安全性,期待后续能有更多有关疗效和安全性结果的公布。

 

伊沙佐米是一种口服的、具有高选择性的PIs,一项多中心、前瞻性、观察性研究9探索了伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松(IRd)方案在295例日本RRMM人群的真实应用情况。该研究中位随访25.0个月,患者mPFS为15.3个月(95%CI 12.4-19.5),未达到mOS。中位至下次治疗时间(TTNT)和缓解持续时间(DOR)分别为13.2个月和29.7个月,ORR和≥VGPR率分别为53.9%和31.5%。最常见不良事件为腹泻(27.1%)、血小板计数降低(26.4%)、中性粒细胞计数降低(25.8%)和白细胞计数降低(23.7%)。可见,在真实世界中IRd可作为RRMM患者有效且可耐受的治疗选择之一。

 

Belantamab mafodotin(BM)作为一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体偶联药物(ADC)也为RRMM的治疗贡献了力量,一项多中心回顾性真实世界研究10对101例RRMM患者进行了疗效评估,结果显示,患者ORR为45.5%,CR率为4.0%,VGPR率为13.9%,PR率为27.7%。中位随访11.9个月,整个患者队列的mPFS为4.7个月(95%CI 3.5-5.9),mDOR为8.1个月(95%CI 5.7-10.5),mOS为14.5个月(95%CI 9.5-19.6)(图4)。此研究结果表明,BM在真实世界RRMM患者治疗中疗效良好,ORR、DOR和毒性与DREAMM-1试验结果相当,进一步证实了BM在RRMM后线治疗中的价值。

 

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图4. BM应用于RRMM患者的生存情况

 

Idecabtagene vicleucel(ide-cel)是一种靶向BCMA的CAR-T免疫疗法,一项真实世界研究11回顾性分析了美国11个中心接受ide-cel治疗的RRMM患者数据。至第90天,接受评估的141例患者最佳ORR为86%,≥CR率为42%。中位随访5.3个月,mPFS为8.9个月,mOS未达到。安全性方面,ide-cel在此研究中毒性与KarMMa试验相似,82%患者出现细胞因子释放综合征(CRS),18%患者出现神经毒性。以上结果表明,ide-cel标准治疗在真实世界RRMM患者中的安全性和疗效与II期KarMMa试验相当(图5),是RRMM患者的优选治疗方案,具有良好的应用前景。

 

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图5. ide-cel应用于临床试验及真实世界RRMM患者的PFS和OS

 

总结和展望

 

MM作为一种异质性较强的恶性血液肿瘤,患者终将陷入复发难治困局,且随着治疗线数的增加,RRMM患者缓解及生存情况愈发不佳,亟需新药和新疗法以改善治疗现状,延迟生存期。新药时代,各种新型治疗方式纷至沓来,极大地丰富了RRMM患者的治疗选择。多项真实世界研究显示,以CD38单抗、ADC和CAR-T为代表的治疗方案在实际应用中疗效和安全性突出,展示了优异的应用前景,期待其在未来能为更多RRMM患者带来临床获益!

 

*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批

 

MAT-CN-2224085

 

参考文献:

1. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2021修订版)

2. Kurtin SE. Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. J Adv Pract Oncol 2013; 4(Suppl 1):5-14

3. Jagannath S, et al. Expert Rev Hematol.2016 Jul;9(7):707-17. 

4. Verelst SGR, et al. Hemasphere. 2018;2(4):e45.

5. 2022 CSCO恶性血液病诊疗指南

6. Fucci L, et al. Leuk Res Rep. 2022 May 30;17:100330.

7. Xavier Leleu,et al. 2022 IMS. P-255

8. Thomas Martin, et al. 2022 IMS. P-258

9. Masaki Iino, et al. 2022 IMS. P-248

10. Tamir Shragai, et al. 2022 IMS. P-114

11. Doris Hansen, et al. 2022 IMS. OAB-004

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