组胺与偏头痛的相关研究进展

作者：李琳，谷永胜，何伟亮，王贺波，河北省人民医院

 

偏头痛是临床上常见的、慢性原发性头痛，其主要表现为单侧搏动性中到重度头痛，日常活动加重头痛，同时可伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等症状。全球疾病负担结果显示，偏头痛作为全球第六大致残性疾病，给病人和家庭造成沉重的社会及经济负担。

 

偏头痛病因不清，发病机制涉及血管源性学说、神经源性炎症学说以及三叉神经血管学说等，但尚未完全明了。组胺（histamine,H）与偏头痛发病机制的联系早在一个世纪之前即引起了研究者的关注，其作为一种自体活性物质，可诱发血管搏动性头痛，与偏头痛病人头痛特征极为类似，提示组胺与偏头痛发病机制之间存在着联系，但多年的研究并未得到验证。数项组胺1型受体（histamine 1 receptor,H1R）和/或组胺2型受体（histamine 2 receptor,H2R）的拮抗剂应用于偏头痛防治的临床研究并没有取得良好的效果，且存在镇静、体重增加等不良反应。

 

近年来随着新型组胺受体：组胺3型受体（histamine 3 receptor,H3R）和组胺4型受体（histamine 4 receptor,H4R）的发现以及对其不断深入的探究，结果显示其在神经病理性疼痛的调节过程中发挥着重要的作用，且H3R、H4R的相关药物也展示出一定的防治偏头痛的潜力。组胺在偏头痛发病机制中的作用再次燃起了学者的研究热情。本文就组胺在偏头痛发病中的作用以及抗组胺药用于偏头痛防治的研究新进展进行了相关文献综述，以期为进一步研究、揭示偏头痛的发生机制，为偏头痛防治的新药研发提供新的思路和方向。

 

1.组胺及其受体

 

1）组胺

 

组胺是一种活性胺化合物，在生物体内由组氨酸脱羧基而形成。肥大细胞、嗜碱性粒细胞以及组胺能神经元等是内源性组胺合成的主要场所。外源性组胺主要从食物和药物中摄入。内、外源性组胺均可调控多种生理过程，包括肺、子宫和肠平滑肌的收缩、胃酸的分泌、血管舒张以及免疫反应的调节。

 

在体内，组胺主要通过两条途径进行代谢：一是在细胞外通过二胺氧化酶（diamine oxidase,DAO）将组胺降解，此途径可以限制组胺从肠道内进入血液；二是通过组胺-N-甲基转移酶（histamine-N methyltransferase,HNMT）将组胺甲基化，通过此途径可以调节细胞内组胺的含量。

 

研究表明，脑内组胺作为神经递质，主要来源于组胺能神经元，后者起源于下丘脑的背侧和腹侧结节乳头核，其神经纤维广泛投射分布于整个大脑、小脑、垂体后叶和脊髓，形成中枢的组胺能系统调节中枢神经元的活动和各种脑功能，包括疼痛、睡眠与觉醒、生物节律及认知功能的调节等。

 

2）组胺受体

 

目前已发现四种组胺受体：H1R、H2R、H3R、H4R。四种受体的分布及生理功能各不相同。组胺与不同受体结合，通过偶联激活G蛋白转换细胞外信号至细胞内第二信号系统，触发钙释放，并激活蛋白激酶级联反应，在伤害性感受的传导以及神经源性炎症中发挥着潜在的作用。

 

（1）H1、H2受体：H1R和H2R存在于突触后膜。组胺与H1R结合能够刺激大部分脑区的神经元，使得细胞内钙离子（Ca2+）浓度增加，激活蛋白激酶C依赖的磷酸化途径，并与钙调蛋白（CaM）形成复合物，从而抑制钾离子电压门控7型（Kv7）通道，导致去极化和伤害性感受增加。组胺与H2R结合，通过升高环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）浓度而上调蛋白激酶A（protein kinaseA,PKA），PKA可以抑制钙激活性钾通道，导致神经元兴奋性增强和疼痛信号增加。这种反应出现在大脑皮层神经元对感觉刺激的反应中，通过去极化作用可影响丘脑对感觉的传递。理论上讲，抑制H1R和H2R均可降低疼痛信息传递。

 

（2）H3、H4受体：组胺能神经元胞体、树突和轴突以及其他神经轴突的突触前膜和后膜均有H3R，位于组胺能神经元的为自身受体，在其他神经轴突上的为异源受体。组胺与突触后膜H3R的结合方式与H1R、H2R类似，均通过偶联Gq蛋白或Gs蛋白，经不同通路，导致神经元兴奋性增强。而感觉神经元突触前膜H3R被激活后可造成钾通道开放，突触前神经元超极化，降低神经元的兴奋性，并产生疼痛缓解作用。

 

同时组胺与突触前膜H3R结合还可以抑制组胺合成与神经递质（包括组胺、乙酰胆碱、谷氨酸、GABA、CGRP和肽能系统）的释放，进而抑制肥大细胞脱颗粒，减轻神经源性炎症和脑膜伤害性感受器的激活。H4R是新发现的组胺受体，与H3R有很大的同源性，主要存在于免疫细胞，通过介导细胞因子和趋化因子的产生、激活和迁移参与免疫和炎症过程。

 

脑中H4R不表达或弱表达，目前仅在小胶质细胞中发现。近年在动物模型中的研究表明：刺激神经元表面H4R可抑制痛觉过敏并减少神经炎症和氧化应激，而H4R基因敲除小鼠则对于疼痛刺激表现出感觉超敏反应，提示H4R参与神经病理性疼痛的调节。

 

2.组胺在偏头痛发病中的作用

 

早在1932年即有研究报道组胺可诱发正常人出现血管搏动性头痛，这种组胺诱发的头痛呈剂量依赖性，但是在不同的个体之间存在着很大差异。偏头痛病人比正常人更容易受到外源性组胺的影响而诱发头痛，Schnedl等即发现富含组胺的食物可诱发偏头痛的发作。然而组胺与偏头痛之间的联系并未完全明确也无相关的诊断及依据。

 

直至1988年国际头痛疾病分类（ICHD）第一版中提出组胺作为血管扩张剂可诱发头痛，但未单独列出诊断条目及标准，2004年ICHD第二版中，组胺诱发的头痛（histamine-induced headache,HIH）作为继发性头痛之缘于某种物质的或物质戒断性头痛的一个亚型被确定，ICHD-3β版和ICHD-3版继续沿用。

 

组胺在体内通过DAO降解，DAO的缺乏会导致体内组胺水平的升高，引起组胺不耐受并引发一系列的临床症状，其中头痛最为常见。Izquierdo等研究发现偏头痛病人血清DAO活性明显低于非偏头痛者，高达87%偏头痛病人符合DAO缺乏症标准，而健康对照组仅有44%符合此标准。

 

一项随机双盲对照研究结果显示，对于合并DAO缺乏症的偏头痛病人给予DAO补充治疗1个月，可显著改善偏头痛的发作时间和频率。此外，研究者在偏头痛病人中观察到血浆组胺及其氨基酸前体组氨酸的增加以及白细胞自发释放组胺。体外以及动物研究也发现，组胺可通过肥大细胞脱颗粒过程作用于三叉神经纤维，产生及维持神经源性炎症，从而参与偏头痛的发病过程。

 

最近Nurkhametova等在偏头痛大鼠模型中探究了组胺在三叉神经伤害感受系统中的作用，结果显示小剂量的组胺作用于三叉神经所产生的伤害感受活动（约12%）远低于5-羟色胺。研究者认为这可能是由于三叉神经末梢缺乏组胺受体，组胺并不是直接作用于三叉神经而是通过与血管上的各种组胺受体亚型结合或者通过促进神经源性炎症而在偏头痛的发病过程中发挥作用。

 

3.组胺受体相关药物在偏头痛防治中的应用

 

1）H1、H2受体相关药物

 

早在20世纪50年代，即有研究尝试将抗组胺药应用于偏头痛治疗，并探索偏头痛的组胺机制。尽管组胺不能通过血脑屏障，但第一代抗组胺药物多为亲脂性化合物，可透过血脑屏障抑制皮质兴奋性，产生抗恶心和镇静作用，故常常与止痛药联合应用治疗偏头痛病人恶心、呕吐等伴随症状。

 

1967年Sicuteri等研究了苯噻啶（具有同时拮抗H1R和5-HT受体作用）对偏头痛的治疗作用，结果显示1/3病人头痛发作次数显著减少，40%的病人表示该药增强了麦角胺在头痛急性期的治疗效果，但是也带来了困倦嗜睡以及体重增加的不良反应。此项实验中没有安慰剂对照，使得其结果的可信度降低。此外，具有H1R和/或H2R拮抗作用的钙离子通道拮抗剂桂利嗪和氟桂利嗪在偏头痛的预防中起到了积极的作用。

 

Amanat等发现桂利嗪与丙戊酸钠对于偏头痛的预防效果均优于安慰剂。Lai等的一项氟桂利嗪及托吡酯的随机对照试验发现，氟桂利嗪对偏头痛的预防效果明显优于托吡酯。关于氟桂利嗪的Meta分析显示，与安慰剂相比，口服氟桂利嗪每4周可减少0.4次头痛发作（5项试验，249名参与者，MD：-0.44，95%CI：-0.61至-0.26），其预防偏头痛的有效性与普萘洛尔相当（7项试验，1151名参与者，MD-0.08，95%CI：-0.34至0.18）。

 

尽管桂利嗪和氟桂利嗪具有H1R和/或H2R拮抗作用，但两者偏头痛预防作用的潜在机制可能是通过阻断钙离子通道而发挥作用。多国偏头痛防治指南亦将偏头痛预防治疗药物氟桂利嗪归为钙离子拮抗剂。虽有部分H1R和H2R拮抗剂显示出一定的防治偏头痛效果，但其作用于多种受体，且缺乏高质量的随机对照临床试验。而典型的H2R拮抗剂西咪替丁，只有非常高的剂量才能通过血脑屏障，现有研究已证明其对于偏头痛的预防无效，目前临床上主要用来抑制胃酸分泌。

 

2）H3受体相关药物

 

如上所述，H3R是抗伤害感受和抗神经源性炎症的潜在靶点，但其抗伤害性感受作用的研究结果，随着疼痛模型、所选的伤害性刺激以及给药剂量和途径的不同而不同。研究发现皮下注射小剂量组胺（0.1至1ng，每周2次）后偏头痛的发作频率较基线水平下降了85.2%，而安慰剂组仅下降了22.1%；头痛的严重程度下降了81.4%，安慰剂组下降15.8%；头痛持续时间下降了86.9%，安慰剂组下降23.2%。

 

组胺选择性激活H3R被认为是其潜在机制。Nα-甲基组胺是一种组胺分解代谢产物，H3R高亲和力的激动剂，其效价强度约为组胺的3倍，但对于H1R、H2R的激动能力显著下降，仅为组胺的1/3到1/2。Millán-Guerrero等的I期和II期药物试验显示，皮下注射小剂量的Nα-甲基组胺（1～3ng，每周2次）显著降低了偏头痛发作的头痛强度，头痛评分由基线值2.8分降至0.83分，头痛持续时间由基线值20.78小时降至4.4小时，发作频率从每月3.8次降至每月1.4次，急性镇痛药使用频率也由基线时对乙酰氨基酚每月14.7片降至每月2.3片。

 

低剂量组胺或Nα-甲基组胺激活H3R预防偏头痛的疗效，与指南推荐药物如丙戊酸盐、托吡酯和肉毒杆菌毒素一致，其作用机制可能是通过激活H3R负反馈阻断血管活性神经肽和组胺本身的释放而抑制头痛。近年来一些临床前研究发现，H3R反向激动剂和拮抗剂也显示出减轻异常痛和痛觉过敏的潜力。Popiolek-Barczyk等应用小鼠神经病理性疼痛模型研究了H3R拮抗剂E-162的镇痛效果，结果显示E-162单次给药后对于冷刺激的缩足阈值以及对于热刺激的甩尾阈值显著升高，明显降低了痛觉敏感性。

 

此外，Chaumette等发现重复给予选择性H3R反向激动剂S38093，可有效提高动物模型机械性痛刺激的嘶叫阈，与对照组相比表现出显著的抗痛觉过敏作用。研究者认为拮抗/反向激动H3R均可阻断钾通道，造成神经末梢去极化激活组胺合成，并增加中枢神经系统中乙酰胆碱、多巴胺、5-HT、去甲肾上腺素等神经递质的释放，从而通过对下行的去甲肾上腺素能通路的调节抑制神经性超敏反应产生镇痛作用。

 

3）H4受体相关药物

 

H4R具有调节炎症及免疫反应的作用，近年来关于H4R的动物实验提示其可能参与了神经性病理疼痛的调节，而H4R拮抗剂在镇痛方面起到了积极的作用。Popiolek-Barczyk等发现单次给予选择性H4R拮抗剂TR-7后，动物模型对于机械、冷、热痛刺激的耐受阈值均显著增加，大大降低了动物模型对于疼痛刺激的敏感性，与吗啡表现出相同的镇痛效果。H4R拮抗剂的抗伤害作用可能是由于阻断了相应的神经炎症过程和免疫细胞（特别是肥大细胞）的激活，从而缓解了炎症状态所诱导的疼痛。然而，与H3R类似，关于H4R的动物实验也显示出一些矛盾的结果。

 

Sanna等发现H4R激动剂VUF8430可降低促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的表达并促进脊髓和坐骨神经中抗氧化酶的活性恢复，从而逆转机械和热刺激引起的异常痛。研究者认为这是因为H4R在免疫细胞和神经元发挥着不同的作用，位于免疫细胞的H4R表现为促炎作用，并通过炎症状态诱导和维持神经损伤部位的疼痛；而位于神经元的H4R则能够减少神经炎症和氧化应激，从而表现为抗伤害性感受的作用。

 

由此可见H4R在疼痛传导尤其是炎症性疼痛中发挥着重要的作用，但需进一步对其机制和临床应用进行探索。四、结语组胺及其受体广泛存在于中枢神经系统和外周组织，在神经源性炎症和伤害性感受的传导中扮演重要角色，理论上与偏头痛的发病机制有关。一些研究也表明了组胺在疼痛控制方面的潜力。

 

尽管既往H1R、H2R拮抗剂用于偏头痛治疗的有效性证据不足、高质量临床研究较少，但近年来H3R、H4R的发现及一系列实验研究均提示两者与偏头痛发病存在更加密切的联系，深入探索组胺受体，尤其是H3R、H4R及其相关药物与偏头痛之间的关系有助于进一步揭示偏头痛的发病机制，为偏头痛的治疗提供新的思路。

 

来源：李琳,谷永胜,何伟亮,王贺波.组胺与偏头痛的相关研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2022,28(05):360-363.