作者：卢婷，赵玲莉，李胜学，张翔，青海大学研究生院，青海大学附属医院检验科
尿酸( uric acid，UA) 是内、外源性嘌呤代谢的终产物。内 源性 UA 主要来源于损伤或坏死组织细胞及细胞核的降解， 而外源性 UA 主要来源于摄入的饮食。当血清尿酸盐( serum urate，SUA) 浓度超过溶解度的阈值( 男性＞420 μmol /L，女性 ＞360 μmol /L) 时，称为高尿酸血症( hyperuricemia，HUA) ［1］。 HUA 在没有尿酸钠( monosodium urate，MSU) 晶体引发的炎 症发作( 即痛风爆发) 的情况下，称为无症状性 HUA［2］。目 前 HUA 的患病率逐年上升，而一切可以导致嘌呤代谢异常 和肾脏对 UA 分泌和重吸收异常等均可引起 SUA 的升高。 无症状性 HUA 可以预测高血压、肥胖症、糖尿病和慢性肾 病的发展变化，并可刺激炎症从而导致疾病的发生［3］。近 年来，关于 UA 水平的影响因素及其相关疾病的研究随着 HUA 和痛风发生率的增加，其热度持续升高。
1 血尿酸水平的影响因素
1．1 高嘌呤饮食、酒精、果糖 既往研究显示，改变生活方 式是降低 UA 的一个重要举措，故对于 HUA 患者建议限制 酒精饮料、高热量等食物的摄入，结合补水、锻炼、减压等方 式控制 SUA 水平。SUA 除与高嘌呤饮食和饮酒高度相关 外［4-5］，还与果糖消耗量呈正相关［6］。当摄入大量的果糖 时，会导致细胞内三磷酸腺苷( adenosine triphosphate，ATP) 、 三磷酸鸟苷和磷酸水平下降，代谢过程中一磷酸腺苷( adenosine monophosphate，AMP) 的累积可激活 AMP 脱氨酶( adenosine monophosphate deaminase，AMPD) 。AMPD 催化降 解 AMP，使 得 次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 ( hypoxanthine nucleotide， IMP) 增 加，而 IMP、二 磷 酸 鸟 苷 ( guanosine diphosphate， GDP) 和一磷酸鸟苷( guanosine monophosphate，GMP) 的升高 可激活果糖激酶 C 的活性，加速 ATP 的转换，生成更多的 IMP，使代谢产物 UA 升高。同时，SUA 升高可抑制 AMP 活 化蛋白激酶和黄嘌呤氧化酶的活性，增强 AMPD 活性，生成 更多的 IMP［7］，这间接促进了 HUA 的发展。除此之外，果糖 还可以促使乳酸浓度的增加，从而竞争抑制 UA 的排泄导致 HUA［8］。
1．2 肥胖 研究显示，超重和肥胖者的 HUA 患病率显著高 于低体重和体质指数正常人群，且肥胖与 HUA 之间呈正相 关［9-10］。肥胖患者内脏脂肪蓄积及慢性缺氧可引起磷酸戊 糖代谢途径增强，提供过量的游离脂肪酸，这些脂肪酸参与 嘌呤的从头合成，从而加速 UA 的生成，同时肥胖引起细胞 因子释放失调，改变 UA 在肾小管中的转运，减少 UA 排泄， 加重 HUA［9］。另外，流行病学调查研究显示肥胖患者中代 谢综合征的患病率与 SUA 呈正相关［11］。Chen 等［12］研究发 现 UA 可通过激活核苷酸结合寡聚结构域受体蛋白 3( nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3， NLＲP3) 、诱导内质网应激和线粒体氧化应激引起脂肪堆 积，进而加重肥胖。由于肥胖与 UA 之间的相互作用，故维 持体质指数在参考区间内对于控制 HUA 非常重要，相关学 者建议在肥胖人群的评估方案中纳入 SUA 指标。
1．3 性激素 诸多研究显示，UA 与性激素水平相关，男性 的平均 SUA 浓度和 HUA 患病率明显高于女性。Wan 等［13］ 在男性和绝经后女性中观察到睾酮和 UA 之间呈正相关，睾 酮可以激活盐皮质激素受体并抑制糖皮质激素受体，减少 肾排泄 UA，导致 SUA 浓度升高。此外，Ben Salem 等［8］认为 睾酮还能诱导钠依赖性阴离子协同转运蛋白 1 与尿酸盐转 运蛋白 1( urate transporter 1，UＲAT1) 在近端肾小管对 UA 的 重吸收，以上可能是睾酮影响 HUA 发生的潜在机制。另外 针对女性痛风的研究发现，雌激素可上调三磷酸腺苷结合盒 转运蛋白 G2 在肾小管上皮细胞的表达，使其介导的 UA 在肠 道和肾脏的排泄增加［14］，且绝经后女性通过雌激素替代治疗可适当降低痛风发病风险［15］。由此可见，可定期监测男性和 绝经后女性 SUA，以评估 HUA 和痛风的发生风险。
1．4 肾功能受损 多项研究显示 SUA 与肾功能之间存在 显著相关性［16-17］，HUA 可直接或间接损害肾脏结构和功能， 其机制涉及内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、一氧化氮 ( nitric oxide，NO) 的生物利用度降低和肾素血管紧张素系统 的激活，从而导致局部氧化应激和炎症。肾功能减退，UA 的排 泄 减 少，促 使 SUA 升 高 进 一 步 加 重 肾 损 伤［18-20］。 Arévalo-Lorido 等［21］ 对 HUA 患者的肾功能研究发现，超过 90%的 HUA 患者肾功能受损，进一步证实了 HUA 与肾功能 之间的相互作用。故当 SUA 升高人群应定期监测肾功能， 必要时予以降 UA 治疗，缓解肾损伤进程。
1．5 利尿剂 Zhang 等［22］研究发现高血压患者使用利尿剂 降压可引起 UA 升高的同时，痛风发病率也较高。利尿剂可 通过基底膜外侧有机阴离子转运蛋白 1( organic anion transporter 1，OAT1) 和 OAT3 进入近端小管细胞，竞争抑制转运 蛋白对 UA 的主动摄取; 其次还可激活编码 OAT4 的遗传密 码 SLC22A11，显著增加 UA 的重吸收。袢利尿剂和氢氯噻 嗪被认为是人类多药耐药相关蛋白 4 的底物，可抑制该蛋 白介导的 UA 转运［8］。同时，Zhou 等［23］研究发现利尿剂在 肾近曲小管既可促进 UA 的重吸收，还可诱导 UA 分泌，这 进一步证实了利尿剂在继发性 HUA 病程发展中的作用。 此外利尿剂还可诱导高乳酸血症，竞争抑制 UA 的排泄。故 使用利尿剂治疗时，应当定期监测 UA 水平及早干预，减少 HUA 乃至痛风的发生。
1．6 细胞代谢 肿瘤溶解综合征患者因其细胞迅速溶解致 核酸等细胞内容物的释放，可引起 SUA 水平突然升高［24］。 那么，正常细胞代谢是否影响 UA 水平? Song 等［25］研究发 现红细胞数量与 SUA 水平呈正相关，其原因可能是机体在 慢性缺氧刺激下红细胞代偿增生，且缺氧程度与红细胞去 核率、细胞内 ATP 呈正比，从而增加 UA 的生成［26］。Evans 等［27］研究发现排出的红细胞核被巨噬细胞吞噬降解，并对 细胞核降解过程中产生的 DNA 链末端进行分析得出，3' /5' 末端核苷酸和 5'－羟基倒数第 2 个核苷酸中嘌呤碱基均大 于 50%，推测细胞核代谢产物 UA 随之增高。另外，增生的 红细胞成熟后无氧糖酵解产生的乳酸可间接引起 UA 升高。 故针对细胞毒性药物治疗高度敏感、恶性肿瘤及红细胞增 多等人群应高度关注 SUA 水平。
1．7 核酸代谢相关分子调节 正常人体 SUA 升高并发展 为痛风需要多种蛋白质或酶的参与，全基因组关联研究揭 示 UA 代谢相关的 UＲAT 或酶的遗传基因变异可以影响 SUA 浓度［28-29］。Dalbeth 等［15］研究发现编码肾脏和肠道中 的 UA 排泄转运蛋白的基因突变导致 UA 排泄减少，是 HUA 和痛风的主要原因。UＲAT1 的 SLC22A12 和葡萄糖转运蛋 白 9 的 SLC2A9 基因突变可分别影响近端肾小管内膜和外 侧基底膜对 SUA 的重吸收而导致肾性低尿酸血症。编码 UA 分泌转运蛋白的 SLC17A1 基因突变可引起 UA 分泌障 碍。随后，Kawamura 等［28］ 研究还发现 CNTN5、MIＲ302F、 ZNF724、CUX2、GCKＲ 等多个痛风风险基因座，由此可见多 种转运蛋白的分子水平研究，将是未来 HUA 和痛风诊疗的 重要方向和切入点。
2 尿酸与疾病的研究
2．1 痛风 痛风是由 HUA 发展而来的慢性疾病，由 MSU 晶体沉积在关节周围引起。MSU 晶体可刺激巨噬细胞的核 因子－κB( nuclear factor κB，NF-κB) 易位、NLＲP3 炎症小体 和白介素－1β( interleukin-1β，IL-1β) 的活化，其中多功能促 炎细胞因子 IL-1β 在急性痛风中起关键作用。MSU 可促进 巨噬细胞跨膜受体 CD44 基因的表达和产生，CD44 可调节 Toll 样受体( toll like receptors，TLＲs) 家族的活化，其中 TLＲ2 和 TLＲ4 可促进巨噬细胞对 MUS 的吞噬作用和 IL-1β 的产 生［30］。MUS 还可诱导中性粒细胞内流，使促炎细胞因子和 趋化因子分泌增加。已有研究表明，MSU 晶体沉积与 TLＲ4 高表达直接相关，UA 可促进大鼠脂肪细胞 TLＲ4 mＲNA 表 达，TLＲ4 可诱导 NF-κB 活化，使得缺氧诱导因子－α( hypoxia inducible factor-α，HIF-α) 的产生增加，促进炎症反应; UA 可 促进巨噬细胞 CD11c 的表达，增强促炎能力; UA 可降低 CD206 和趋化因子受体在巨噬细胞的表达，降低该细胞的抗 炎能力，进一步刺激炎症反应［31］。UA 还可激活肿瘤坏死因 子－α( tumor necrosis factor-α，TNF-α) 和活性氧( reactive oxygen species，ＲOS) 促进依赖 NLＲP3 炎性小体的 IL-1β 分 泌［3］。由此可见，对 IL-1β、TNF-α 生成和活化等免疫相关 研究，可能为治疗急性痛风提供新的思路和靶点。
2．2 胰岛素抵抗 早先研究表明，SUA 是胰岛素抵抗( insulin resistance，IＲ) 的预测因子。SUA 每增加 1 mg /dL，IＲ 的 风险将增加 91%。IＲ 使葡萄糖摄取和利用下降，血糖升高 间接刺激磷酸戊糖途径，加速 UA 的生成。此外，胰岛素还 可刺激肾小管的氢钠交换，促进氢离子分泌，重吸收钠离 子、碳酸氢根离子及 SUA 等有机阴离子，导致 SUA 升高。 UA 升高可介导内皮功能障碍，减少外周组织血流，降低胰 岛素的摄取，导致 IＲ 恶化［11］。King 等［7］指出 UA 可诱导线 粒体氧化应激，促炎症反应和促氧化作用，加重内皮细胞中 NO 对胰岛素依赖性刺激的损害。另外，有研究还发现，高 浓度的 UA 可以抑制肝脏 AMP 活化蛋白激酶，促进糖异生， 刺激肝内脂肪生成，从而导致内脏脂肪堆积，最终导致 IＲ［3］。因此，有专家建议，HUA 患者早期使用降 UA 药物预 防 HUA，对高血糖、高胰岛素血症、IＲ 具有潜在的保护作用。
2．3 心血管疾病 既往研究证实，HUA 与心血管疾病的发 病率和死亡率有关［32］。El Ｒidi 等［33］ 发现 UA 可通过有机 阴离子转运系统穿透血管平滑肌纤维，激活多种信号传导 途径，最终导致炎症介质表达增加，引起血管平滑肌细胞肥 大、动脉硬化和管腔狭窄、血压升高; UA 可诱导血管内皮细 胞功能障碍，改变细胞增殖，诱导细胞衰老和凋亡; UA 可激 活肾素血管紧张素系统系统，抑制内皮 NO 释放，触发 ＲOS 引起氧化应激，从而导致高血压的发生。UA 还可引起血清 低高密度脂蛋白血症和高甘油三酯血症，增加动脉粥样硬 化的风险［11］。最近，一项关于 SUA 浓度与高血压的相关性 研究发现，在成人中高血压患者 SUA 与内膜中层厚度相关， 而在儿童中 HUA 与原发性高血压呈正相关［34］。此外，动物 实验研究结果表明，可通过降低内皮型 NO 合酶来降低高血压大鼠的 SUA 水平并降低血压［9］。因此，我们对于心血管 疾病患者应常规筛查 SUA 水平，及时采取有效措施控制 UA 水平，降低心血管疾病风险。
2．4 肿瘤 既往研究表明，UA 与总体患癌风险和癌症死亡 率呈正相关，并且在癌症病例中，由于快速增殖的肿瘤组织 中核酸代谢增加，SUA 水平可显著升高［35］。Hsueh 等［24］研 究显示，UA 在癌症患者中扮演着抗氧化剂和促氧化剂的双 重角色，UA 的抗氧化特性对癌症细胞具有保护作用，是癌 症患者生存率的有效预测指标; 而 UA 的促氧化作用可诱导 增殖和炎症，参与细胞内氧化还原，故 UA 升高可能会增加 癌症死亡率和降低预期寿命。Kobylecki 等［36］研究发现，UA 可以清除 ＲOS，减少氧化应激诱导的细胞凋亡，从而促进癌 细胞的生长和存活。UA 还可以激活丝裂原活化蛋白激酶， 刺激 NF-κB 并诱导炎症介质的表达，还可维持肿瘤微环境 中的低级别炎症，有利于癌细胞的转化。目前，有学者推荐 UA 可作为一个简单、快速、可靠的参数用于预测癌症预后。
2．5 认知功能障碍 研究显示嘌呤代谢的某些基因异常可 引起神 经 功 能 损 害。原 发 性 肾 性 低 尿 酸 血 症 是 由 于 SLC22A12 或 SLC2A9 基因缺陷导致的 UA 重吸收减少、排泄 增加的一种罕见疾病，该疾病与低 SUA、肾结石和急性运动 相关性肾功能损害有关，可伴有可逆性脑病综合征［37］，支持 了低 SUA 可导致认知功能改变。过往研究发现，UA 可能在 阿尔茨海默氏病和帕金森病等痴呆症中发挥神经保护作 用，而最近一项动物实验研究证实: UA 通过抗氧化作用抑 制 NF-κB 信号通路，减轻炎症反应，可以改善小鼠的认知功 能［38］。但是，Lee 等［39］对次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 酶缺乏和嘌呤代谢改变引起的罕见的 X 连锁疾病———Lesch-Nyhan 综合征的报道发现，该病出现痛风性关节炎、尿路 结石、肾功能不全等高尿酸表现，伴有发育迟缓、认知障碍、 肌张力低下以及锥体外系症状等，目前 UA 在神经系统性疾 病的作用机制尚未完全阐明，需进一步的实验研究和探索。
3 结语
综上所述，人体 UA 受诸多因素的影响，同时 UA 也与 多种疾病相关，临床医生在相关疾病诊疗过程中应高度注 重 SUA 的监测，有益于评估患病风险，并及时采取适当的干 预措施，控制或延缓疾病的发生和发展。此外，从 SUA 升高 到痛风过程受多种分子调控，未来可作为控制治疗 HUA 和 痛风的切入点，相信随着相关研究的进一步深入，及早控制 UA 对机体的不良影响，将逐步成为现实。
参考文献略。
来源：卢婷,赵玲莉,李胜学,张翔.血清尿酸与相关疾病的研究进展[J].临床检验杂志,2021,39(11):845-848.
