李聪

基因检测是诊断单基因病常用方法。自从1953年DNA双螺旋被发现以后，则开始探索研究DNA一级结构方法。从1977年第一代DNA测序技术发展至今，40年时间该技术得到突飞猛进发展。但是临床上发现同一疾病遗传机理、遗传改变可能会不同，所以不同遗传改变，基因检测方法也不相同。比如发病率相对比较高的DMD，即假肥大型进行性肌营养不良，是由于DMD基因发生突变引起，突变方式较多，最常见DMD基因缺失，检测方法跟DMD基因点突变检测方法有区别。 但是DMD基因缺失发生占比例比较高，占60%，所以一般情况临床上遇见疾病先做DMD基因缺失检测。如果检测结果阴性，并不能从基因检测阴性结果理解为不患有遗传病。需要进一步用其它检测方法对基因进行点突变检测或者其它基因改变检测，所以基因检测阴性结果不能理解为患者没有遗传病。

染色体异常包括数目异常和结构异常。染色体数目异常又分为非整倍体和整倍体异常。整倍体异常大部分都是三倍体、四倍体，绝大部分在孕期流产，存活患儿大部分有问题，如智力障碍、生长发育障碍、畸形，男患儿还会出现尿道下裂等。 非整倍体异常包括21-三体、13-三体、18-三体、特纳综合征、克氏综合征等。以上患儿都有临床症状，像21-三体综合征、13三体综合征、18三体综合征有智力障碍、发育畸形，特纳综合征、克氏综合征有生育方面问题，像特纳综合征45X0患儿存在原发闭经，身高一般情况在1.2-1.4米，所以从外形上能看出是有问题的孩子，男性克氏综合征表现为无精症。染色体结构异常到成年，并无相关临床症状，如果真有染色体结构异常，可能为染色体平衡易位，虽然没有临床症状，但是生育时候出现流产、死胎等。 所以要想知道有无遗传方面问题、染色体异常，需要看有无症状，比如与正常人一样生活和工作，只是智力、身体没有问题，则不需要进行染色体检查。但是如果出现问题，比如男性出现无精或者女性出现复发性流产、自然流产、死胎或者生育过不健康孩子等，最好去医院检查有没有染色体问题。当然如果有智力障碍孩子或者发育异常孩子，一定要去医院做染色体方面检查。如果想了解是否存在染色体异常，需要查看是否存在相关症状，如果存在相关症状，还是去正规医院做染色体检查。

首先胎儿染色体异常需要分清异常类型，部分异常可引起严重不良后果。如果孩子是21三体综合征、13三体综合征或者18三体综合征，孩子出生后有严重智力问题，会给社会和家庭带来经济和精神负担，所以不建议继续妊娠。当然作为医生只能建议要或者不要，最后由夫妇双方自己决定是否要继续妊娠。 部分染色体异常基本不影响日后生活，可以妊娠。比如X三体综合征核型为47XXX，孩子出生后生活与正常孩子一样，也可以生下来。染色体平衡易位、染色体罗氏易位、染色体倒位孩子，如果发现染色体异常以后，通过染色体微阵列方法再次验证，如果染色体不存在微缺失、微重复，可以继续妊娠。因为孩子出生后没有症状，与正常人一样，可以健康生活一辈子，寿命也与健康人一样，所以没必要引产。

21-三体综合征高风险，即进行孕中期唐氏筛查，结果提示患21-三体综合征风险较高。唐氏筛查是通过孕妇血清生化指标，包括甲胎蛋白、游离雌三醇等，结合孕妇年龄、孕周、体重，最后估算出胎儿患21-三体综合征可能性。高风险只是可能性，并不是胎儿一定有问题，所以拿到结果以后，一定要去正规产前诊断中心进行产前诊断。产前诊断也有几种方式，如果是孕中期唐氏筛查，拿到结果应还在孕中期，这时需要抽羊水，通过羊水培养可以检测胎儿染色体是否正常，是否患有21-三体综合征。如果确实患有21-三体综合征，建议终止妊娠。如果羊水穿刺结果提示胎儿染色体正常，则并无问题，可以继续妊娠。

13-三体综合征是外国专家Patau1960年首次发现，所以又叫Patau综合征。因为发病机理是体细胞内基因组额外多出一条13号染色体，所以通俗叫13-三体综合征。新生儿发生率大概在1/12000-1/5000之间，女性患者明显多于男性患者。 13-三体综合征，因为13号染色体相对较大，所以13-三体综合征临床症状更为严重，比如前脑无裂畸形、枕骨区头皮缺陷,眼、鼻、唇畸形等。13-三体综合征出生体重低，80%都有前脑缺陷，严重智力障碍。 13-三体综合征在宫内也可以有蛛丝马迹，比如宫内会发现胎儿发育畸形。宫内孕期彩超可以提示胎儿发育有问题，全前脑畸形、先天的心脏病，并且生存期很短，多数生后1个月内就会死亡，平均生存期大概130天，所以13-三体综合征是很严重的畸形。

18号染色体异常多种多样，但是临床上以18三体综合征最多见。18三体综合征患儿通常表现为生长、运动和智力的发育迟缓及多发畸形，其中包括特征性握拳方式，即患儿不管宫内还是出生，一直是第2指和第5指压在3和4指之上握拳姿势。同时还有小头畸形、枕骨突出、眼裂小、内眦赘皮、鼻梁窄长、耳位低、畸形耳、小颌畸形、唇裂或者是腭裂、胸骨短、食管闭锁，肛门、直肠畸形、隐睾、肾积水、单侧或者双侧肾发育不全等。 但并不是每个患儿身上都出现全部症状，每个患儿可以出现部分症状。90%以上患儿有先天性心脏病，先天性心脏病可以导致心脏功能差，患儿预后极差。近50%患儿平均寿命不超过1个月，寿命长于1年患儿不超过10%。死亡主要原因包括心脏畸形引起心衰，由于通气不足或者上呼吸道引起呼吸功能不全等。总之，18三体综合征患儿主要表现为智力障碍、发育迟缓、多发畸形等。

目前临床检测Y染色体缺失，一般都指Y染色体微缺失。所谓微缺失即染色体上无精子因子区域出现部分STS位点缺失。1976年有专家发现6名具有正常男性体型无精症患者，Y染色体长臂远端有部分缺失。因此提出Y染色体长臂非荧光区域存在控制精子发生基因，并命名为无精子因子AZF区域。 Y染色体缺失即指AZF区缺失，AZF区分为A、B、C、D四个区，四个区域中有很多STS位点。任何STS位点缺失都会导致男性无精子症或者少精子症，所以Y染色体缺失后果比较严重。因为没办法通过药物或者手术进行调整，治疗缺失。所以是先天性形成，无法治疗。如果想要孩子，最好做睾丸穿刺，检查睾丸里有无精子，如果睾丸里有精子，通过辅助生殖方法可以生育，如果睾丸里没有精子，可以用其它途径进行辅助生殖。

染色体微阵列可检查如下项目： 1、不明原因智力落后和发育迟缓，如生长发育迟缓、非已知综合征多发畸形、特定发育异常，比如小头畸形、身材矮小、巨头畸形、过度生长等； 2、超过两项面部畸形，比如五官间距过大、耳鼻异常等； 3、天生身材畸形，比如心脏缺陷、先天性心脏病、手部异常； 4、自闭症谱系障碍。 国内外也有研究支持将身材矮小、肥胖、语言发育迟缓、癫痫以及其它精神神经发育障碍等方面作为染色体微阵列应用指南，即染色体微阵列在妇产科或儿科应用更为广泛。染色体微阵列是一种实验室检测技术，简写为CMA。能对已知染色体重排异常进行精细定位，还可以发现大量、未知，导致异常表型染色体微缺失、微重复，CMA主要检测方法包括Array-CGH，SNP芯片。

Y染色体微缺失主要检测精子发生关键基因所处区域即无精子因子区域，专业名词叫AZF。AZF染色体微缺失，主要检测AZFA、AZFB、AZFC、AZFD四个区域中STS位点，AZF的缺失以C区比较多见，占60%；B区缺失占16%；A区缺失5%；D区缺失相对少见，1%-5%。 拿到Y染色体微缺失报告，如果报告单上写AZFA区、B区、C区、D区四个区域N个位点均有扩增， 则说明Y染色体AZF区域缺失可能性较小。如果报告单上显示某区位点未见扩增，说明位点缺失，表现为无精子症或者严重少精子症，因为Y染色体微缺失临床表现为无精症和少精症。因为病因是先天出现，所以找到病因也并无办法治疗，应该寻求辅助生殖进一步帮助生育。

常染色体显性遗传是指单个致病等位基因发生突变，所以又叫单基因遗传病，简称单基因病。根据其致病基因所在染色体以及基因显隐性质不同，可以分为常染色体遗传和性连锁遗传两大类。常染色体遗传中又分常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种，常染色体显性遗传指单个致病等位基因发生突变后，即处于杂合子状态下可以导致疾病发生，并显示出现特征性表现。 常染色体显性遗传相关致病基因都位于1-22号常染色体上，常染色体显性遗传只需一个等位基因突变即可导致疾病发生。疾病在家系中能代代相传，且男女皆可发病，患者任何子女患病概率都为1/2。如果没有生殖腺嵌合和外显不全存在，表型正常个体不会有患病子女。部分常染色体显性遗传病病例属散发性，并且与新基因突变有关。