作者：张 威，刘丽雅，韩丽萍，常淑珍等，郑州大学第一附属医院妇科
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，目前关于卵巢癌 的研究主要集中在上皮性卵巢癌，而其他少见类型包括恶性 生殖细胞肿瘤、性索⁃间质肿瘤、癌肉瘤、鳞癌、小细胞癌、类 癌等，由于罕见性，临床上难以做到规范治疗［１］ 。 原发性卵 巢大细胞神经内分泌癌（ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， ＬＣＮＥＣ）是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，在卵巢恶性肿瘤中所 占比例不到 １％ ～ ２％，预后极差［２］ 。 卵巢 ＬＣＮＥＣ 多发生于中 老年女性，常与其它组织亚型混合在一起［３］ ，临床上易导致 误诊，而其准确诊断对于治疗和预后具有重要意义。 本文对 卵巢 ＬＣＮＥＣ 的组织发生、临床表现、病理特征、治疗方式及 预后进行综述，进一步加强对卵巢 ＬＣＮＥＣ 的认识。
１ 组织发生
卵巢 ＬＣＮＥＣ 的组织起源尚不确定，现有研究中存在几 种假设：（１）神经内分泌细胞存在于女性生殖道良性、交界性 和恶性肿瘤的正常上皮中，这些细胞是卵巢神经内分泌肿瘤 的来源。 （２）原始的内分泌细胞可分化为内分泌和其他类型 的细胞。 （３）卵巢神经内分泌肿瘤可能由非神经内分泌细胞 发展而来，非神经内分泌细胞激活促进神经内分泌分化的基 因［４－５］ 。 有文献报道，卵巢 ＬＣＮＥＣ 发生与畸胎瘤也有关［６］ ， 但缺乏更多的数据来证实这种假设。
２ 临床特点
卵巢 ＬＣＮＥＣ 的发病年龄较广泛（１８ ～ ８０ 岁），中老年女 性多见，诊断时多为晚期［７］ 。 临床表现与卵巢癌的其他组织 亚型相似，缺乏特异性，可表现为腹痛、腹胀、盆腔包块、阴道 出血等［８］ 。 部分卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者可因肿瘤较大，伴有尿频、 尿急及排便困难等压迫症状。 尚未有文献报道 ＬＣＮＥＣ 患者 合并副癌综合征表现。
３ 诊断
卵巢 ＬＣＮＥＣ 在临床表现、肿瘤标志物及影像学方面缺 乏特异性，组织病理检查是诊断卵巢 ＬＣＮＥＣ 主要方式［９］ 。 大体观：肿瘤无偏侧性，通常较大，直径中位数 １４ｃｍ，切面灰 白色或灰黄色，可伴有出血、坏死或囊性变。 单纯的卵巢 ＬＣ⁃ ＮＥＣ 少见，文献报道多混合卵巢上皮肿瘤，如黏液性肿瘤、子 宫内膜样腺癌、成熟囊性畸胎瘤、浆液性癌等，神经内分泌癌 成分的比例从 １０％ ～ ９０％不等［７，１０］ 。 镜下观：可见肿瘤细胞 较大，呈片状、巢状或小梁状排列，癌巢周围可有凝固性坏 死，肿瘤间质较少，伴有坏死。 肿瘤细胞在癌巢周围呈栅栏 状排列，常呈玫瑰花环状。 肿瘤细胞核大，圆形或卵圆形，有 时核仁突出，染色质颗粒状或粗糙，胞浆丰富，核分裂活 跃［５，９，１１］ 。 免疫组化：肿瘤组织通常至少表达一种神经内分 泌标志物来显示其神经内分泌性质，如 ＣＤ５６、Ｓｙｎ、ＣｇＡ 或 ＮＳＥ ［１０］ 。 但 ＣＤ５６ 缺乏特异性，其在卵巢性索⁃间质肿瘤中也 呈阳性［１２］ 。 Ｖｏｒａ 等［１３］认为，ＣＤ５６ 阳性时，需另一种神经内 分泌标志物来证实其神经内分泌特性。
４ 鉴别诊断
卵巢 ＬＣＮＥＣ 主要与原发性或继发性卵巢神经内分泌肿 瘤相鉴别。 （１）原发性卵巢类癌：肿瘤细胞有丝分裂活性低、 细胞学均匀性、器官样结构和无坏死。 （２）卵巢肺型小细胞 癌：细胞体积较小，坏死明显，细胞角蛋白和嗜铬粒蛋白的免 疫组化反应较弱［８］ 。 （３）卵巢高钙血症型小细胞癌：肿瘤细胞 较小，滤泡样间隙，可能有大量的大肿瘤细胞，大的肿瘤细胞 通常表现为苍白色的胞浆内透明球状物，高钙血症，ＳＭＡＲＣＡ４ 及 ＳＭＡＲＣＡ２ 蛋白的双重缺失是该肿瘤特异性诊断指标［１４］ 。 （４）转移性神经内分泌癌：有原发病灶，诊断卵巢 ＬＣＮＥＣ 前需 完善影像学检查排除肺部或消化道的卵巢转移［１５］ 。
５ 治疗
卵巢 ＬＣＮＥＣ 发病率低，相关研究较少，现有治疗方案以 个案报道、小样本临床观察为主，尚未形成统一的治疗方案。 以手术为基础，辅助化疗是目前应用最多的治疗方式［１６］ 。
5.１ 手术 文献报道的手术方式多参照卵巢上皮性恶性肿 瘤，早期患者手术方式多为全面分期手术，晚期患者行卵巢 癌肿瘤细胞减灭术。 部分卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者发病较年轻，可否行保留生育手术尚无定论。 根据 ２０２１ 年美国国家综合癌 症网络（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ ＮＣＣＮ） 卵巢 癌指南，对于希望保留生育功能的年轻患者，Ｉａ 期或 Ｉｂ 期上 皮性卵巢癌可行单侧或双侧附件切除并进行全面分期［１７］ 。 一项荟萃分析显示，７ 例年龄小于 ４０ 岁的Ⅰ期卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者中，５ 例行保留生育手术，但 ４ 例患者分别在确诊 ３、３、 ５、６ 个月后死于该疾病，均未成功妊娠［７］ 。 此外，卵巢癌术 后常进行辅助化疗，而化疗是卵巢功能不可逆损伤的最重要 因素之一［１８］ 。 虽然临床上有一些卵巢功能保护措施，如应 用 ＧｎＲＨ⁃ａ、卵巢组织冷冻与移植、胚胎冷冻等，但其在临床 应用中仍面临诸多问题［１９］ 。 对于有强烈生育需求的卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者，能否行保留生育手术需进一步研究。
5.２ 化疗 文献报道的化疗方案较多，其中以紫杉醇／ 铂类 及依托泊苷／ 铂类方案为主，但治疗效果不容乐观。 Ｖｅｒａｓ 等［１０］报道了 １１ 例卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者，其中 ５ 例患者在含铂化 疗结束 ２、３、９、２０ 和 ３６ 个月后分别死于该疾病。 Ｙａｎｇ 等［７］ 分析了国内外 ５８ 例卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者，研究结果示术后化疗 和术后无化疗患者的平均生存时间分别为 ９． ７７８ 个月和 ４８．０８２个月（Ｐ＝ ０．１７６）。 但这些小样本的研究并不能证实化 疗与预后的确切关系。 由于卵巢 ＬＣＮＥＣ 通常合并卵巢上皮 性肿瘤，有学者建议对于单纯的卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者，可参考肺 小细胞癌，接受依托泊苷／ 顺铂方案化疗，混合型卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者因含上皮性卵巢癌成分较多，可接受紫杉醇／ 卡铂方案 化疗［２０］ 。 但这两种化疗方案的优越性仍需进一步验证。
5.３ 放疗 卵巢癌对放疗反应较差，但放疗可能是治疗卵 巢 ＬＣＮＥＣ 患者的一种方式。 Ｏｓｈｉｔａ 等［２１］ 报道了 １ 例治疗后 发生脑转移的卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者，在接受全脑放疗后的 ６４ 个 月里，肿瘤没有复发，这增加了在局部转移情况下应用放疗 来治疗卵巢 ＬＣＮＥＣ 的可能性。 但是尚无文献报道放疗在卵 巢 ＬＣＮＥＣ 初始治疗中的价值。
４ 靶向治疗 近年来 ＰＡＲＰ 抑制剂是卵巢癌靶向治疗的 研究热点，关于卵巢 ＬＣＮＥＣ 靶向治疗的报道较少。 Ｈｅｒｏｌｄ 等［２２］报道了首例 ＢＲＣＡ２ 胚系突变的晚期卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者， 这类患者可能会从 ＰＡＲＰ 抑制剂中获益。
６ 预后
卵巢 ＬＣＮＥＣ 患者的中位生存期为 １０ 个月，Ⅰ期患者的 ５ 年生存率仅为 ３５．３％，即使是早期患者预后也很差［２１］ 。 肿 瘤分期可能是患者重要的预后因素［１０］ ，单纯的 ＬＣＮＥＣ 患者 的生存期比混合型卵巢 ＬＣＮＥＣ 长，术后辅助化疗比无化疗 患者的生存期长［７］ ，但这需更多的数据来确定化疗和预后之 间的相关性。
７ 小结
卵巢 ＬＣＮＥＣ 的发病率低，组织来源不清，恶性程度高， 预后差，诊断主要依靠组织病理检查。 以手术为基础的多模 式治疗可能使患者获益，需要报道更多的病例，进行多中心 的临床研究，探讨其最佳的治疗方式，以改善患者预后。
参考文献略。
来源：张威,刘丽雅,韩丽萍,常淑珍.卵巢大细胞神经内分泌癌诊治进展[J].现代妇产科进展,2022,31(08):629-630.
