梁赟

骨髓瘤目前虽然有许多新的靶向治疗药物、免疫治疗以及新的治疗方案，但仍然不能治愈。根据国际RISS分期，骨髓瘤不同分期5年生存率不同。对于低危患者，5年的生存率是81%，而对于高危患者，5年生存率只有40%。初治骨髓瘤患者，在初次诊断时应该对患者进行遗传性检测，以判定危险因素。一线的治疗对于年龄小于65岁以及耐受性比较好的患者，推荐进行靶向药物联合，即三药联合。目前推荐蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂，加地塞米松的三药方案，随后进行自体造血干细胞移植。但是目前仍然有部分患者经历缓解到复发，再次缓解，再次复发，最后过渡到疾病难治的阶段。 目前对于多发性骨髓瘤的研究进展主要集中在两个方面，首先对本身疾病克隆演变的了解，期望可以在疾病的早期阶段，通过靶向药物治疗阻止疾病的进程。其次对于难治复发的患者，可以采用新药，比如CD38单抗，还可以采用免疫治疗BCMA的CAR-T，治疗难治和复发的患者，期望在不久的将来，部分患者可以达到临床治愈的目标。

骨髓瘤起病比较隐匿，早期症状没有明显特征性，多数患者等到确诊时通常已经是晚期。通常需要血液专科的医生做特殊检查，包括血、尿、免疫固定电泳、血游离轻链以及骨髓穿刺检查，发现是否有异常的浆细胞克隆性增多，再结合患者的临床表现确诊。 多发性骨髓瘤的发病率占成人造血系统恶性肿瘤的第二位，中老年起病为主，发病年龄在65-70周岁。临床表现简单概括起来是CRAB，C是指不明原因的高钙血症；R指肾功能不全，患者发现肾功能异常或者尿蛋白增多；A指贫血，即不明原因的贫血，常规的补血治疗没有明显的效果；B是骨病，包括广泛的骨质疏松、病理性骨折以及溶骨性的骨质破坏。

骨髓抑制多发生在恶性肿瘤接受传统的化疗以后的患者，绝大部分的骨髓抑制可以恢复。造成骨髓抑制的原因是传统化疗，即化学药物治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，不可避免对于正常的细胞有杀伤作用。对于骨髓里的造血细胞表现为贫血、白细胞减少以及血小板减少，贫血会有明显乏力的症状，白细胞减少会造成抵抗力下降，容易发热以及感染，血小板减少会造成出血。针对这部分患者，一般在化疗结束后的5-6天开始出现骨髓抑制，在8-11天时骨髓抑制达到高峰，11天之后骨髓正常的造血开始逐渐恢复，机体为下一轮治疗做好充分的准备。但少数患者化疗之后骨髓抑制的时间非常长，主要原因如下： 1、个体差异，患者可能对化疗或者放疗耐受性特别差，此时考虑到抑制时间很长，下一轮化疗时需要减低化疗药物的剂量； 2、考虑到是否存在肿瘤累及到骨髓或者直接是造血系统的恶性肿瘤，当肿瘤细胞在骨髓中大量增殖抑制正常造血时，骨髓抑制难以恢复； 3、部分实体肿瘤化疗以后的患者，通过免疫或者炎症因子的介导因素，使得骨髓正常造血受到明显抑制。通常出现在中老年放、化疗多次之后，而且肿瘤控制不佳的患者，可能放、化疗要暂停，需要进行针对性治疗，等待骨髓功能恢复。

蚕豆症与地中海贫血是两个概念，蚕豆病是红细胞膜的先天性缺乏，缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，造成红细胞特别容易破坏。而地中海贫血又称为海洋性贫血，因为发现该疾病时是在地中海地区，在我国主要发生在南方的部分省份。地中海贫血是因为红细胞的血红蛋白中的珠蛋白链一种或者一种以上缺失，或者合成不足所造成。 地中海贫血主要分为两大类，称为α地中海贫血和β地中海贫血，临床上根据珠蛋白链的缺失程度，分为轻度、中间型和重度。轻型患者一般没有临床表现，只是在体检过程中发现有轻度小细胞低色素性贫血，通常不需要额外治疗。因为本身是遗传性疾病，所以常规补血治疗没有效果，但在日常生活中要注意避免感染或者部分药物作用，有可能会加重溶血过程。而重型地中海贫血患者会有明显症状，有长期慢性溶血过程，影响患者生活质量，甚至会危及到生命。治疗主要依赖于输血，以及长期输血之后导致的高铁蛋白负荷的去铁治疗。针对年幼、年轻患者，如果有合适的供者，可以做异基因造血干细胞移植，目前促红细胞的成熟剂在临床试验中，希望后续能够推广到临床。

血友病是一种遗传性疾病，可以通过血液检查，检查凝血因子的活性。血友病是一种X染色体连锁隐性遗传性的出血性疾病，分成两大类，血友病A，即凝血因子Ⅷ缺乏；血友病B，即凝血因子Ⅸ缺乏。患者通常都是年幼时起病，有明确家族史，出血表现是深部肌肉出血或者关节出血，也可以发生鼻出血、牙龈出血，皮肤瘀点、瘀斑等，出血表现和凝血因子活性的程度有关系。目前治疗主要以补充凝血因子为主，比如血友病A需要补充凝血因子Ⅷ，血友病B需要补充凝血因子Ⅸ。除此之外，在日常生活中的注意如下： 1、避免肌肉注射、避免外伤； 2、预防为主，避免并发症，比如造成关节畸形等。如果需要手术治疗，需要做好围手术期处理； 3、避免应用阿司匹林、潘生丁等干扰出血的药物。 近年血友病的基因治疗在如火如荼的进行中，可以使患者的凝血因子恢复到正常水平，希望今后这项治疗可以在临床中广泛推广。

多发性骨髓瘤并不是一种遗传性疾病，恶性肿瘤的起病原因大致分包括环境压力和个体差异，即遗传性因素。但是多发性骨髓瘤不遗传，是一种中老年疾病，SEER数据提示发病的中位年龄是69岁。中国患者中观察到发病年龄相对比较轻，但即使如此，30岁以下的患者相对比较罕见。如果有年轻患者临床高度怀疑多发性骨髓瘤，则需要详细排查是否是真正的多发性骨髓瘤，还是其他疾病所导致。目前认为多发性骨髓瘤的易感因素包括四点，具体如下： 1、年龄因素：多发性骨髓瘤本身是中老年人的疾病； 2、性别：男性更容易发病，男女的发病率比率大致在1.44； 3、受种族影响：亚洲人群并不是高发人群； 4、MGUS：即指意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症，指在血尿中可以检测到肿瘤蛋白及M蛋白，但是骨髓中的浆细胞的恶性克隆并没有明显增多，而且没有贫血、软骨性破坏等脏器受累的表现。在年龄50岁以上的人群中，MGUS的发病率大致在3%-4%，年龄70岁以上的人群，MGUS的发病率则超过50%。总体而言MGUS会缓慢的向浆细胞疾病，包括多发性骨髓瘤进展，每年进展的比例大致在1%。目前已经证实所有的多发性骨髓瘤都是从MGUS进展而来。但针对MGUS目前还没有非常好、有效的治疗阻断发展，只能密切监测。

多发性骨髓瘤有游走性疼痛，指多发性骨髓瘤的骨病，而多发性骨髓瘤的骨病是多发性骨髓瘤最常见，也是最早期的临床表现。多发性骨髓瘤的恶性浆细胞在骨髓中大量增殖，增殖的浆细胞可以分泌细胞因子，细胞因子可以抑制成骨而促进溶骨，从而导致多发性骨髓瘤骨病。骨病包括广泛骨质疏松、病理性骨折，即轻微碰撞之后则发生骨折，以及溶骨性破坏。溶骨性破坏比较特征，在影像学检查，比如X线、CT以及磁共振上表现出虫蚀样改变，是多发性骨髓瘤典型骨病的表现。 骨髓瘤引起的骨痛或者游走性疼痛有特殊性，是活动性的疼痛，即越活动越疼痛，但如果保持平卧或者静息情况下，固定体位疼痛可以减轻，由此可与原发性骨肿瘤疼痛相鉴别。原发性骨肿瘤好发于年轻人，而且好发于长骨，由于骨肿瘤刺激骨膜，因此患者夜间静息痛明显。所以多发性骨髓瘤的确会发生游走性疼痛，且以活动后的骨痛为特征性表现。

浆细胞白血病与多发性骨髓瘤有密切联系，同属于浆细胞恶性肿瘤的范畴。在1974年梅奥诊所的卡尔教授对浆细胞白血病做了如下定义，可以分为原发性和继发性。当外周血中的浆细胞超过20%或者计数超过2×10^9/L，即定义为浆细胞白血病，原发性可以是患者起病时就表现为浆细胞白血病，也可以继发性，继发性通常都属于多发性骨髓瘤的终末期。 多发性骨髓瘤在疾病进展到难治阶段时，可以有一定比例的患者出现浆白的情况，占所有多发性骨髓瘤患者的2%-4%。浆细胞白血病是难治性的浆细胞恶性肿瘤，目前没有统一的治疗方案，推荐多种靶向药物的联合。包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂，以及单抗，比如CD38的单抗，以及联合化疗的手段才能够有效控制。

多发性骨髓瘤是异质性非常强的疾病，目前国际上通用分期系统分成三期，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，分期方法如下： 1、DS分期：根据肿瘤负荷分期，Ⅰ期即患者没有明显贫血、高钙血症，骨病变只有一个部位，同时异常的免疫球蛋白，即M蛋白比例不高；患者有明显贫血、高钙血症、骨病变超过三个部位或者M蛋白达到一定比例和负荷，即为Ⅲ期；介于两者之间是Ⅱ期，同时还根据肾功能是否受损，肾功能不受影响为A，肾功能受影响为B； 2、ISS分期：基于两个数值，β2-微球蛋白和白蛋白，通过生化指标可以检测出来，Ⅰ期是β2-微球蛋白＜3.5mg/L，而白蛋白≥35g/L。Ⅲ期患者即为β2-微球蛋白＞5.5mg/L，介于两者之间是Ⅱ期； 3、RISS分期：即在ISS分期的基础上结合细胞遗传学的高危因素检测。Ⅰ期患者指β2-微球蛋白＜3.5mg/L，以及白蛋白＞35g/L，同时不存在细胞遗传学高危因素；Ⅲ期是β2-微球蛋白＞5.5mg/L，同时合并有细胞遗传学高危因素的患者，Ⅱ期是两者之间。 所以多发性骨髓瘤分期基本上是Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅲ期即为晚期的患者。

多发性骨髓瘤的发病率占成人造血系统恶性肿瘤的第二位，目前已经有非常标准的治疗方案。根据2020年发布的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，将初治的骨髓瘤患者分成两组，适合做移植和体弱、高龄、不适合做移植的患者。首先选择诱导方案，对于适合做移植的患者，诱导方案主张三药联合，最优选两个靶向药物联合，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，联合地塞米松的方案，即RVD方案。如果后续做自体造血干细胞采集，建议来那度胺的剂量不要超过四个周期，以免影响到后续的干细胞采集。 患者在诱导治疗达到最佳疗效之后，低危的患者可以立即进行自体造血干细胞的移植或者等后续再做移植，但是对于高危的患者需要立即进入自体造血干细胞移植，而且目前推荐做二次移植。对于年轻的高危患者，如果有合适的供者，耐受性也比较好的情况下，建议做异基因造血干细胞移植。自体移植治疗结束后，高危患者建议做维持治疗，目前推荐蛋白酶体抑制剂联合的多个靶向药物维持，治疗时间2年。