梁赟

多发性骨髓瘤的发病率占成人造血系统恶性肿瘤的第二位，目前已经有非常标准的治疗方案。根据2020年发布的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，将初治的骨髓瘤患者分成两组，适合做移植和体弱、高龄、不适合做移植的患者。首先选择诱导方案，对于适合做移植的患者，诱导方案主张三药联合，最优选两个靶向药物联合，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，联合地塞米松的方案，即RVD方案。如果后续做自体造血干细胞采集，建议来那度胺的剂量不要超过四个周期，以免影响到后续的干细胞采集。 患者在诱导治疗达到最佳疗效之后，低危的患者可以立即进行自体造血干细胞的移植或者等后续再做移植，但是对于高危的患者需要立即进入自体造血干细胞移植，而且目前推荐做二次移植。对于年轻的高危患者，如果有合适的供者，耐受性也比较好的情况下，建议做异基因造血干细胞移植。自体移植治疗结束后，高危患者建议做维持治疗，目前推荐蛋白酶体抑制剂联合的多个靶向药物维持，治疗时间2年。

血小板正常值是在(100-300)×10^9/L，而血小板60是指血小板在60×10^9/L，临床最多见血小板减少症，称为ITP，即免疫性血小板减少症，没有活动性出血的情况下，不需要启动治疗。免疫性的血小板减少症是临床上最多见的血小板减少症，是人体的免疫机制介导的血小板破坏，以及骨髓中产血小板的巨核细胞的生长受益。临床表现主要以出血为主，当外周血中的血小板超过30×10^9/L，而且没有活动性出血的情况下，患者以观察为主，不需要启动特殊的生血治疗。但是如果血小板计数在30×10^9/L以下，或者有活动性出血时，则要启动治疗。 一线治疗包括糖皮质激素以及大剂量的丙种球蛋白；二线治疗包括促血小板生成的药物，如重组TPO或者TPO受体激动剂、利妥昔单抗，以及手术切脾治疗。对于年轻以及体弱的患者，手术切脾治疗作为一种创伤性的治疗手段，需要慎重考虑。

骨髓瘤目前虽然有许多新的靶向治疗药物、免疫治疗以及新的治疗方案，但仍然不能治愈。根据国际RISS分期，骨髓瘤不同分期5年生存率不同。对于低危患者，5年的生存率是81%，而对于高危患者，5年生存率只有40%。初治骨髓瘤患者，在初次诊断时应该对患者进行遗传性检测，以判定危险因素。一线的治疗对于年龄小于65岁以及耐受性比较好的患者，推荐进行靶向药物联合，即三药联合。目前推荐蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂，加地塞米松的三药方案，随后进行自体造血干细胞移植。但是目前仍然有部分患者经历缓解到复发，再次缓解，再次复发，最后过渡到疾病难治的阶段。 目前对于多发性骨髓瘤的研究进展主要集中在两个方面，首先对本身疾病克隆演变的了解，期望可以在疾病的早期阶段，通过靶向药物治疗阻止疾病的进程。其次对于难治复发的患者，可以采用新药，比如CD38单抗，还可以采用免疫治疗BCMA的CAR-T，治疗难治和复发的患者，期望在不久的将来，部分患者可以达到临床治愈的目标。

血小板无力症是一种非常罕见的遗传性出血性疾病，发生率大概是1/50万。血小板无力症的发病机制在于血小板膜的糖蛋白发生基因突变，而导致结构异常。在正常的止血过程中需要纤维蛋白原结合到血小板的膜表面，当血小板膜的糖蛋白结构发生异常时，血小板不能很好的聚集，而导致止血功能障碍。血小板无力症临床表现主要以出血为主，所以从轻微的出血，如皮肤出血、黏膜出血以及可能会发生重要脏器的严重出血，女性患者基本上都有月经过多。 血小板无力症目前没有特别好的治疗方案，以预防为主，比如注意口腔卫生，避免服用抗血小板的药物，如阿司匹林、潘生丁、非甾体类消炎药。一旦发生出血，首先选择血小板输注，但多次反复的血小板输注之后，有30%以上的患者发生自身抗体，而导致血小板无效输注，此时治疗则非常棘手。采用的方式可以用重组的凝血因子Ⅶ，通过旁路激活的方式止血，但价格非常昂贵。在动物试验中尝试用基因治疗的手段弥补缺陷，希望将来可以推广到临床，极少部分患者可以尝试用异基因造血干细胞移植治疗。

原发性中枢神经系统淋巴瘤目前治疗效果仍然不佳，5年生存率大致在25%-42%。原发中枢神经系统淋巴瘤是一种高侵袭性淋巴瘤，主要特指累及脑、脊髓、软脑膜和脑部的淋巴瘤，发病率相对比较低，病理类型弥漫大B细胞淋巴瘤占绝大多数。 一线治疗方案目前推荐利妥昔单抗联合中大剂量的MTX治疗，针对年轻的患者可以进行自体造血干细胞移植。其余治疗方案包括靶向药物，可以透过血脑屏障，比如来那度胺、BTK抑制剂、免疫治疗PD-1，可以尝试用于原发中枢神经系统淋巴瘤，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的选择。单独放疗虽然对于原发中枢神经细统淋巴瘤敏感，但是复发率高，而且远期毒性比较大，所以不作为单独治疗选择。

肿大的淋巴结大部分都不会变成恶性淋巴瘤。淋巴结每个人都有，参与人体正常的免疫反应。淋巴结在人体的分布非常可观，大小呈卵圆形或者肾形，大致0.2-1cm。浅表淋巴结主要分布在颈部、腋下、腹股沟等处，而内脏淋巴结主要是沿着血管分布或者位于器官的门脉附近。人体的淋巴结数量大致在500-600个，参与病原体的清除、免疫反应等，除外非常罕见的原因，淋巴结肿大原因如下： 1、感染：淋巴结是人体的防御机制，当局部出现炎症反应时，会引起局部回流的淋巴结肿大，比如有牙周炎时会出现颈部淋巴结肿大或者颈部淋巴结疼痛。当炎症清除时淋巴结又会缩小，恢复到正常； 2、淋巴结结核：是一种特殊的结核杆菌感染，结核杆菌通过口腔、支气管和肺播散到淋巴结，造成淋巴结肿大。诊断依赖于淋巴结活检，发现比如干酪样坏死等，需要抗结核治疗； 3、恶性肿瘤：可导致淋巴结肿大，包括其他实体肿瘤，比如肝癌、肺癌、胃癌转移到淋巴结，以及淋巴瘤，是造血系统的恶性肿瘤。如果要确诊是否为淋巴瘤，最终要依赖于活检病理确诊。

淋巴瘤骨转移主要是依赖于影像学检查，包括X线、CT、磁共振，甚至可以做目前常用的PET-CT检测发现影像学上异常。要确诊是否为真正的骨转移，需要做骨的原发病灶穿刺，如果穿刺发现有淋巴瘤细胞累及，即可定义为淋巴瘤骨转移。淋巴瘤骨转移如果是作为系统性淋巴瘤的转移，则预后不佳，属于最晚期的Ⅳ期淋巴瘤，与之相鉴别的是原发骨淋巴瘤。 原发骨淋巴瘤在1986年进行定性，包括孤立性骨淋巴瘤、多发骨病灶、累及到淋巴结、累及到内脏，原发骨淋巴瘤发病率占所有结外淋巴瘤的5%，占所有骨恶性肿瘤大致在3%。与系统性淋巴瘤累及骨不同，原发骨淋巴瘤的总体预后良好，优于结外的淋巴瘤累及。

浆细胞白血病与多发性骨髓瘤有密切联系，同属于浆细胞恶性肿瘤的范畴。在1974年梅奥诊所的卡尔教授对浆细胞白血病做了如下定义，可以分为原发性和继发性。当外周血中的浆细胞超过20%或者计数超过2×10^9/L，即定义为浆细胞白血病，原发性可以是患者起病时就表现为浆细胞白血病，也可以继发性，继发性通常都属于多发性骨髓瘤的终末期。 多发性骨髓瘤在疾病进展到难治阶段时，可以有一定比例的患者出现浆白的情况，占所有多发性骨髓瘤患者的2%-4%。浆细胞白血病是难治性的浆细胞恶性肿瘤，目前没有统一的治疗方案，推荐多种靶向药物的联合。包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂，以及单抗，比如CD38的单抗，以及联合化疗的手段才能够有效控制。

血小板增多症是指外周血中的血小板高于正常，分为原发性血小板增多症和继发性血小板增多症。原发性血小板增多症，属于慢性骨髓增殖性肿瘤中的一种，是造血系统的恶性肿瘤。在骨髓中产血小板的巨核细胞异常增殖，造成外周血血小板增多，通常外周血中血小板的计数高于45万/μL。主要临床表现是血小板增高所导致血管栓塞，治疗以控制血小板计数为主，争取把血小板计数控制在60万/μL之内，以避免血管栓塞等相关副作用。采用的药物，比如抗血小板的药物阿司匹林，也可以加羟基脲、干扰素等控制血小板。 继发性血小板增多症的原因较多，比如慢性炎症、大量失血以及脾脏切除术之后出现。因为脾脏是血小板破坏的重要场所，如果脾脏切除之后会造成继发性血小板增多，通常要持续几个月的时间，随后人体的血小板会逐步恢复到正常。在该过程中，常规需要用阿司匹林，预防血小板增多引起的血管栓塞情况。

骨髓增生性疾病实际上是一大类疾病，WHO的标准命名是慢性骨髓增殖性肿瘤，属于造血系统的恶性肿瘤，目前绝大部分骨髓增殖性肿瘤可以通过药物控制。该疾病主要分成三类，原发性血小板增多症、真性红细胞增多症以及原发性的骨髓纤维化。前两类相对疾病病史比较长，而且比较缓慢，主要表现外周血中血小板计数特别高或者外周血中出现红细胞异常增多。多数患者没有明显的临床表现，可以通过体检发现或者出现血管栓塞、出现明显并发症，比如脑梗、心梗时才发现。针对这部分患者，主要目的是控制血细胞，尽可能地控制在正常的范围，尽量避免血栓的高风险。治疗方面采用，如抗血小板的阿司匹林、羟基脲主要杀死细胞，以及干扰素控制恶性克隆。 原发性骨髓纤维化的患者有比较明显的主诉，可能有乏力、盗汗、胃纳不佳，体检可以发现脾脏肿大以及贫血，有研究发现，有8%-24%的原发性纤维化患者，可以向急性白血病转化，需要积极治疗。针对原发性骨髓纤维化，目前JAK2的抑制剂芦可替尼已经适用于中高危的治疗，对于年轻的患者可能选择异基因造血干细胞移植，是唯一可以治愈的方式。