刘自民

间质瘤是C-KIT基因和PDGFRα基因驱动的一种恶性肿瘤，外显因子9突变指的是C-KIT基因的第9外显因子发生突变。85%的胃肠道间质瘤中都存在这两个基因突变，其中C-KIT基因外显因子突变占15%，是比较常见的一种原发性突变。C-KIT基因外显因子9突变的整体预后不如11好，早期可以选择手术。如果是晚期的患者，对于常规剂量的伊马替尼可能不太敏感，需要增加剂量。2022年8月份的《CSCO胃肠道间质瘤诊疗指南》中，增加了基因突变和药物疗效相关性的内容，其中提到了KIT或PDGFRα原发突变和继发突变，与靶向治疗药物疗效相关性这部分内容。在原发突变中，可能需要高剂量的伊马替尼对外显因子9突变的患者进行治疗。在二线治疗中，可以看到舒尼替尼是治疗外显因子9突变比较有效的药物，四线的药物瑞派替尼可能对基因的突变的类型要求不高，因此可以在四线药物中进行选择。

胃肠道间质瘤患者吃的水果基本没有限制，但在服用靶向药物期间不要食用红心柚、杨桃或塞维利亚柑橘。有些患者和家属担心会发生严重的胃肠道反应，而完全停止或者减少水果的食用，但适量吃一些清淡爽口的水果可以增强食欲，补充体内所需要的维生素，一味盲目忌口反而容易导致营养不良。胃肠道间质瘤患者应该多吃高蛋白，以及富含铁、维生素的食物，如鸡蛋、鱼、虾、瘦肉、蔬菜等，少吃多餐，禁忌辛辣刺激性的食物，如辣椒、花椒等。但是有些水果与正在服用的分子靶向药物可能会产生一些冲突，可能会导致药物浓度的改变，比如伊马替尼与一种特殊的柚子红心柚会有代谢的影响，因此患者在服药期间不要吃红心柚，这类水果还包括杨桃、塞维利亚柑橘等。如果服药期间与这些水果同吃，会减弱药效，因此这些水果不吃为好。

胃肠道间质瘤的危险性可以通过危险度分级来划分，可以分为极低危、低危、中危和高危4个等级，风险度越高复发风险越大，治疗效果越差。危险度分级与肿瘤大小、核分裂象、肿瘤的部位有关，还与肿瘤的破裂因素有关。极低危是指直径<2cm、核分裂象<5的肿瘤，如果没有高危因素，不需要手术处理，临床观察即可。低危是指肿瘤大小2-5cm，核分裂象<5，需要外科手术处理，术后无需要做辅助治疗。中危是指非胃来源，肿瘤大小是在≤2cm，核分裂象>5，或胃来源的肿瘤大小是2-5cm，核分裂象>5。高危的患者是肿瘤大小>10cm，任何大小的肿瘤，只要核分裂象>10就属于高危。如果是肿瘤有破裂，也属于高危，如果肿瘤是>5cm，核分裂象>5，也属于高危。对于高危的患者，术后容易复发，术后一定要给予伊马替尼的辅助治疗，目前认为至少要3年。

格列卫即伊马替尼，是大部分胃肠道间质瘤患者治疗的首选药物，但并不是所有患者都能够从伊马替尼治疗当中获益。治疗开始之前，要进行病理活检明确基因的分型，根据基因的分型来确定伊马替尼的治疗剂量。对于难以R0切除的或不可完整切除，需要联合脏器切除的手术风险比较大的患者，可以考虑手术前接受伊马替尼的治疗，通过服用伊马替尼可以使肿瘤缩小，达到手术的要求，然后再进行手术。对于PDGFRα外显子18号D842V突变的患者，不推荐接受伊马替尼的治疗，伊马替尼对这部分患者的客观缓解率基本上是0%，中位的无进展生存期是3个月，中位的总生存期是12个月。野生型的胃肠道间质瘤对伊马替尼的反应率也非常低，与突变型间质瘤相比，效果明显较差。SDH缺陷型胃肠道间质瘤，以及KRAS、BRAF突变、NF-1基因突变的间质瘤，伊马替尼也无法从中获益。

胃肠道间质瘤可以发生在消化道的任何部位，胃和小肠是最常见的原发部位，胃间质瘤占到约60%，小肠间质瘤约占30%，结直肠、食管，以及胃肠道外的间质瘤相对少见，部位包括网膜、肠系膜、腹膜后、胆囊、胰腺等。胃间质瘤和小肠间质瘤相比在发现时大小比较小，而且核分裂象比较低，早期发现比较多，因此胃间质瘤通常有更好的总生存率。大多数胃肠道间质瘤复发都在腹腔内，先前的研究表明，在发现时大约50%的患者已经有转移，肝脏是最常见的转移的部位，其次是腹腔，但很少侵犯区域淋巴结或者腹腔外的器官。胃间质瘤需要完善胃镜和超声内镜的检查，了解肿瘤在胃的具体部位，以及胃壁层次的关系，小肠及结直肠间质瘤主要以腹部CT或者磁共振来明确。

胃肠道间质瘤不手术通常不可以治愈。外科手术是早期胃肠道间质瘤唯一可能实现治愈的一种方法，不手术一般不可以治愈。对于肿瘤直径<2cm的胃肠道间质瘤，如果医生评估危险性比较低，可以考虑定期随访观察，暂不进行手术。但如果危险性比较高，合并高危因素比较多，建议进行外科手术切除。对于晚期的胃肠道间质瘤，无论是否手术都很难治愈，术后有半数以上的患者会出现复发和转移，并且复发转移的肿瘤多数生长比较迅速，对放疗和化疗均不敏感，患者主要是以靶向药物治疗为主。虽然有些患者可以进行二次手术，或反复的手术但是难以提高生存率。对于这部分患者，总体上影响生存期的主要因素是靶向药物的疗效，而不是手术。手术可以减瘤，在晚期的阶段手术是非根治性的，主要的目的是损毁、消除潜在继发性的有耐药突变的克隆，病灶切除以后可以延迟耐药发生的时间。但手术是把双刃剑，会给患者带来创伤和风险，需要外科医生，评估手术是否有必要去做，什么时候去做，以及怎么去做，需要MDT(多学科会诊)讨论来决定。

胃肠道间质瘤的基因检测通常检测C-KIT基因和PDGFRα这两个基因，因为其主要包含的是C-KIT基因第9号、11号、13号、17号外显子，或者PDGFRα基因的第12号、18号外显子。如果患者是继发耐药，基因的检测的内容还包括C-KIT基因的第14号或第18号外显子是否有突变，常见的基因突变可以帮助选择合适的药物治疗，实现最佳的精准的治疗。胃肠道间质瘤基因检测是针对患者的血液、体液或者细胞等样本中的DNA分子信息做检测，分析所含有的基因类型和基因缺陷，及其表达功能是否正常的一种检测方法。胃肠道间质瘤是基因突变驱动的一种恶性肿瘤，只有确定了致病的基因突变类型，才能精准地对症下药，选择针对特定的病因靶向治疗药物，有的放矢达到精准的治疗目标。除此之外，基因检测结果还有助于针对明确病因病理，选择合适的治疗方案，基因检测结果还可以预测疾病的预后，即治疗的效果。

目前我国批准的胃肠道间质瘤治疗的靶向药物有5种，一线是伊马替尼、二线是舒尼替尼、三线是瑞戈非尼、四线是瑞派替尼，以及针对D842V突变的阿伐替尼。中晚期的胃肠道间质瘤患者，不适合直接做手术，胃肠道间质瘤对于化疗和传统的放疗都不敏感，因此在2000年之前，晚期的胃肠道间质瘤无药可治。2002年在美国FDA批准两年以后，伊马替尼也在我国被批准用于晚期胃肠道间质瘤的治疗，靶向药物彻底改变了晚期胃肠道间质瘤治疗的命运，患者的中位生存期大大延长。目前推荐具有中高危风险的患者，在手术以后，也进行伊马替尼的辅助治疗，明显降低患者术后的复发情况，而伊马替尼可以作为晚期或者复发转移不可治疗的一线治疗标准。2007-2017年，二线、三线靶向药物舒尼替尼和瑞戈非尼，也分别在国内获批上市，但是二线和三线药物的临床获益有限，中位生存时间大概半年。在此背景下，四线药物瑞派替尼为晚期胃肠道间质瘤增加了重要的选择，也带来了生存的希望。根据国内外的指南，瑞派替尼是目前四线胃肠道间质瘤患者的标准治疗方案，阿伐替尼仅针对携带PDGFRα，D842V突变的胃肠道间质瘤患者治疗有效，具体的用药的方案需要由医生MDT讨论以后来决定。

胃肠道间质瘤患者在停药以后是否还有效果，需要根据具体的病情来决定。胃肠道间质瘤的药物治疗根据治疗目的可以分为三种情况，常见如下：1、切除患者的新辅助治疗：新辅助治疗以后要接受手术，手术以后根据病理诊断的情况来决定术后的用药情况，具体的用药时间应该根据病情来决定。停药以后有些可能暂时没有复发风险，但是随着时间的延长，复发转移或者耐药的几率也会逐渐增高；2、可手术切除的辅助治疗：对于中高危的复发风险胃肠道间质瘤患者，术后要进行辅助治疗，根据危险度的分级不同，需要治疗的时间也不同，一般是1-5年的时间不等。同样如果停药以后也可以维持多年疾病稳定，但是随着时间的推移，也是有复发的出现；3、复发或转移患者的系统治疗：复发或者转移的胃肠道间质瘤应该做系统全身治疗，应该是终身服药，不能够停药，停药后很快就要再次复发，可能会导致肿瘤迅速进展，建议终身服药，具体的用药应该根据患者的情况，由医生进行综合判断来决定。

胃肠道间质瘤在治疗过程中，应注意以下几个方面：1、基因检测：胃肠道间质瘤是由KIT和PDGFRα这两个基因驱动导致的一类疾病，基因检测的具体突变位点可以指导用药，而且与药物的疗效相关，如大多数的KIT或PDGFRα基因突变的胃肠道间质瘤，一线的伊马替尼敏感，选择伊马替尼进行新辅助治疗或者辅助治疗可以获益。但是在KIT或PDGFRα未发生突变的情况下，此时伊马替尼可能不能够带来临床获益，需要进一步明确突变的情况，选择最佳的治疗方案；2、影像学检查：影像学检查的频率随着治疗阶段的不同有所改变，在治疗初期，为了验证药物的疗效，检查的频率要高，一般2-3个月一次。在疾病稳定之后，可以半年左右复查一次，规律的影像学检查可以帮助患者及时发现耐药的发生，及时发现新的病灶，及时进行有效处理；3、不良反应的管理：患者在药物治疗过程中往往会发生不良反应，包括水肿、恶心、呕吐、皮疹、乏力、腹泻等，有些不良反应可逆，可以控制，但是严重的不良反应，可能会导致患者不能够耐受，可能会导致治疗中断，甚至危及生命，因此治疗过程中出现不良反应，要及时联系主治医师，进行及时处理。