刘自民

间质瘤是C-KIT基因和PDGFRα基因驱动的一种恶性肿瘤，外显因子9突变指的是C-KIT基因的第9外显因子发生突变。85%的胃肠道间质瘤中都存在这两个基因突变，其中C-KIT基因外显因子突变占15%，是比较常见的一种原发性突变。C-KIT基因外显因子9突变的整体预后不如11好，早期可以选择手术。如果是晚期的患者，对于常规剂量的伊马替尼可能不太敏感，需要增加剂量。2022年8月份的《CSCO胃肠道间质瘤诊疗指南》中，增加了基因突变和药物疗效相关性的内容，其中提到了KIT或PDGFRα原发突变和继发突变，与靶向治疗药物疗效相关性这部分内容。在原发突变中，可能需要高剂量的伊马替尼对外显因子9突变的患者进行治疗。在二线治疗中，可以看到舒尼替尼是治疗外显因子9突变比较有效的药物，四线的药物瑞派替尼可能对基因的突变的类型要求不高，因此可以在四线药物中进行选择。

胃肠道间质瘤患者吃的水果基本没有限制，但在服用靶向药物期间不要食用红心柚、杨桃或塞维利亚柑橘。有些患者和家属担心会发生严重的胃肠道反应，而完全停止或者减少水果的食用，但适量吃一些清淡爽口的水果可以增强食欲，补充体内所需要的维生素，一味盲目忌口反而容易导致营养不良。胃肠道间质瘤患者应该多吃高蛋白，以及富含铁、维生素的食物，如鸡蛋、鱼、虾、瘦肉、蔬菜等，少吃多餐，禁忌辛辣刺激性的食物，如辣椒、花椒等。但是有些水果与正在服用的分子靶向药物可能会产生一些冲突，可能会导致药物浓度的改变，比如伊马替尼与一种特殊的柚子红心柚会有代谢的影响，因此患者在服药期间不要吃红心柚，这类水果还包括杨桃、塞维利亚柑橘等。如果服药期间与这些水果同吃，会减弱药效，因此这些水果不吃为好。

胃肠道间质瘤可以发生在消化道的任何部位，胃和小肠是最常见的原发部位，胃间质瘤占到约60%，小肠间质瘤约占30%，结直肠、食管，以及胃肠道外的间质瘤相对少见，部位包括网膜、肠系膜、腹膜后、胆囊、胰腺等。胃间质瘤和小肠间质瘤相比在发现时大小比较小，而且核分裂象比较低，早期发现比较多，因此胃间质瘤通常有更好的总生存率。大多数胃肠道间质瘤复发都在腹腔内，先前的研究表明，在发现时大约50%的患者已经有转移，肝脏是最常见的转移的部位，其次是腹腔，但很少侵犯区域淋巴结或者腹腔外的器官。胃间质瘤需要完善胃镜和超声内镜的检查，了解肿瘤在胃的具体部位，以及胃壁层次的关系，小肠及结直肠间质瘤主要以腹部CT或者磁共振来明确。

胃肠道间质瘤的治疗史可以看作一部肿瘤精准治疗的发展史，20年前致死率接近100%的疾病，现在通过规范化的治疗，已经逐步进入慢性病的范畴。早期胃肠道间质瘤患者可以采取手术治疗，但是不少患者属于中晚期不适合直接手术，更糟糕的是化疗和放疗对胃肠道间质瘤没有疗效，因此在2000年之前晚期胃肠道间质瘤等同于绝症。2002年，美国FDA批准伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤，彻底改变了这些患者的命运。50%以上的患者肿瘤在用药以后明显缩小，中位的生存期一下提高到了4-5年，带来了革命性的突破。但是与其他靶向药物类似，伊马替尼也面临着耐药的问题，一半左右的患者会在2年之内出现疾病进展，为了解决这些耐药问题，科学家们后来又找到了新的靶向药，包括二线的靶向药物舒尼替尼和三线的靶向药物瑞戈非尼，解决一部分耐药问题，但是晚期胃肠道间质瘤的进化和基因突变模式非常复杂，同个耐药的患者体内有可能同时存在多个不同的肿瘤。对于转移的晚期患者，可能每个转移灶的肿瘤突变都不一样，因此急需广谱能抑制更多KIT/PDGFRα的靶向药物。2021年3月新型的靶向药物瑞派替尼在中国获批，用于晚期胃肠道间质瘤四线治疗，这是我国首个上市的广谱型的KIT/PDGFRα抑制剂。

胃肠道间质瘤在治疗过程中，应注意以下几个方面：1、基因检测：胃肠道间质瘤是由KIT和PDGFRα这两个基因驱动导致的一类疾病，基因检测的具体突变位点可以指导用药，而且与药物的疗效相关，如大多数的KIT或PDGFRα基因突变的胃肠道间质瘤，一线的伊马替尼敏感，选择伊马替尼进行新辅助治疗或者辅助治疗可以获益。但是在KIT或PDGFRα未发生突变的情况下，此时伊马替尼可能不能够带来临床获益，需要进一步明确突变的情况，选择最佳的治疗方案；2、影像学检查：影像学检查的频率随着治疗阶段的不同有所改变，在治疗初期，为了验证药物的疗效，检查的频率要高，一般2-3个月一次。在疾病稳定之后，可以半年左右复查一次，规律的影像学检查可以帮助患者及时发现耐药的发生，及时发现新的病灶，及时进行有效处理；3、不良反应的管理：患者在药物治疗过程中往往会发生不良反应，包括水肿、恶心、呕吐、皮疹、乏力、腹泻等，有些不良反应可逆，可以控制，但是严重的不良反应，可能会导致患者不能够耐受，可能会导致治疗中断，甚至危及生命，因此治疗过程中出现不良反应，要及时联系主治医师，进行及时处理。

胃肠道间质瘤的危险性可以通过危险度分级来划分，可以分为极低危、低危、中危和高危4个等级，风险度越高复发风险越大，治疗效果越差。危险度分级与肿瘤大小、核分裂象、肿瘤的部位有关，还与肿瘤的破裂因素有关。极低危是指直径<2cm、核分裂象<5的肿瘤，如果没有高危因素，不需要手术处理，临床观察即可。低危是指肿瘤大小2-5cm，核分裂象<5，需要外科手术处理，术后无需要做辅助治疗。中危是指非胃来源，肿瘤大小是在≤2cm，核分裂象>5，或胃来源的肿瘤大小是2-5cm，核分裂象>5。高危的患者是肿瘤大小>10cm，任何大小的肿瘤，只要核分裂象>10就属于高危。如果是肿瘤有破裂，也属于高危，如果肿瘤是>5cm，核分裂象>5，也属于高危。对于高危的患者，术后容易复发，术后一定要给予伊马替尼的辅助治疗，目前认为至少要3年。

格列卫即伊马替尼，是大部分胃肠道间质瘤患者治疗的首选药物，但并不是所有患者都能够从伊马替尼治疗当中获益。治疗开始之前，要进行病理活检明确基因的分型，根据基因的分型来确定伊马替尼的治疗剂量。对于难以R0切除的或不可完整切除，需要联合脏器切除的手术风险比较大的患者，可以考虑手术前接受伊马替尼的治疗，通过服用伊马替尼可以使肿瘤缩小，达到手术的要求，然后再进行手术。对于PDGFRα外显子18号D842V突变的患者，不推荐接受伊马替尼的治疗，伊马替尼对这部分患者的客观缓解率基本上是0%，中位的无进展生存期是3个月，中位的总生存期是12个月。野生型的胃肠道间质瘤对伊马替尼的反应率也非常低，与突变型间质瘤相比，效果明显较差。SDH缺陷型胃肠道间质瘤，以及KRAS、BRAF突变、NF-1基因突变的间质瘤，伊马替尼也无法从中获益。

如果想要了解胃肠道间质瘤高危险度患者的治疗方法，应先明确高危险度的定义。以下6种情况都属于胃肠道间质瘤高危险度：1、肿瘤破裂；2、肿瘤>10cm；3、肿瘤的核分裂象>10；4、肿瘤>5cm，同时核分裂象>5；5、原发灶不在胃部，但大小在5-10cm；6、原发灶不在胃部，大小在2-5cm，但是核分裂象>5。胃肠道间质瘤高危险度的患者通常肿瘤较大，位置比较复杂或临近组织结构侵犯比较多，建议进行传统开腹手术，直接手术切除困难的胃肠道间质瘤。可以在术前给予6-12月的伊马替尼来缩小肿瘤，再通过肿瘤缩小的情况评估是否可以进行手术。对于部分保留器官和功能的手术，也可以在术前考虑新辅助治疗。尽管接受了根治性的手术，但是很多高危的患者术后仍然会复发，术后辅助治疗可以降低复发风险，改善患者的预后。通常需要3年TKI的辅助治疗，甚至可以延长到5年，不可切除转移性或复发的胃肠道间质瘤，应选择靶向药物进行根治性治疗。

BRAF突变在胃肠间质瘤发生率很低，是一种基因突变，胃肠道间质瘤大多是由KIT和PDGFRα基因突变所驱动，但是在10%-15%的胃肠道间质瘤患者中，不存在这种基因突变，称为野生型胃肠道间质瘤，BRAF突变就属于这种情况。在少数为野生型的胃肠道间质瘤中，可以检测到大多存在于直径为4mm的小胃肠道间质瘤中。BRAF基因突变的类型大多是在小肠的间质瘤中比较多见，老年人也比较多见。作为野生型的胃肠道间质瘤特殊亚型，伊马替尼对于BRAF突变的患者疗效不好。根据2021年ESMO指南更新的推荐，BRAF突变的胃肠道间质瘤应该避免辅助治疗。研究发现，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼对BRAF突变均没有效果，针对这部分患者，目前尚没有治疗的推荐，可以使用BRAF抑制剂，比如维罗非尼、达拉非尼等，但具体的诊疗方案要结合临床由医生面诊指导为准。

胃肠道间质瘤不手术通常不可以治愈。外科手术是早期胃肠道间质瘤唯一可能实现治愈的一种方法，不手术一般不可以治愈。对于肿瘤直径<2cm的胃肠道间质瘤，如果医生评估危险性比较低，可以考虑定期随访观察，暂不进行手术。但如果危险性比较高，合并高危因素比较多，建议进行外科手术切除。对于晚期的胃肠道间质瘤，无论是否手术都很难治愈，术后有半数以上的患者会出现复发和转移，并且复发转移的肿瘤多数生长比较迅速，对放疗和化疗均不敏感，患者主要是以靶向药物治疗为主。虽然有些患者可以进行二次手术，或反复的手术但是难以提高生存率。对于这部分患者，总体上影响生存期的主要因素是靶向药物的疗效，而不是手术。手术可以减瘤，在晚期的阶段手术是非根治性的，主要的目的是损毁、消除潜在继发性的有耐药突变的克隆，病灶切除以后可以延迟耐药发生的时间。但手术是把双刃剑，会给患者带来创伤和风险，需要外科医生，评估手术是否有必要去做，什么时候去做，以及怎么去做，需要MDT(多学科会诊)讨论来决定。