骨肉瘤常用的化疗药物包括阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤、异环磷酰胺，多药联合化疗比单药效果更好，肿瘤细胞不易产生耐药性。常用化疗方案包括阿霉素和顺铂联用化疗方案、大剂量甲氨蝶呤联合顺铂及阿霉素的方案。其中大剂量甲氨蝶呤危险性较大，需及时使用解毒药四氢叶酸，否则可能出现致死性并发症。顺铂使用期间需输入液体，加速药物从体内排出，以防发生严重并发症。
